gif_site_mucosal
7 maio, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Uma luz ao final do túnel para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV-1

Por: Isabel Guerra e Taline Monteiro Klein (doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

Há décadas o HIV é um dos principais tópicos de discussões globais em saúde e políticas públicas e, até os dias atuais, continua sendo uma das maiores tragédias que acometem a humanidade (WHO, 2015).O HIV-1 possui proteínas ancoradas ao seu envelope (gp120 e gp41) que são de grande importância para que a partícula viral consiga se ligar à superfície celular e infectar a célula hospedeira. Por ficarem em contato com o meio extracelular, essas proteínas são alvos importantes da resposta imune, e vários anticorpos direcionados a essas proteínas têm sido identificados desde os anos de 1990 (Zwick et al., 2001). Dentre esses anticorpos, existe uma pequena porcentagem que apresentam características distintas, como regiões CDRH3 mais longas, alta reatividade, altas taxas de hipermutações somáticas nas regiões variáveis das Igs e alta capacidade de neutralização de várias cepas do HIV-1 de diferentes clados (West et al., 2014). Esses anticorpos foram denominados de amplamente neutralizantes (bnAbs – broadly neutralizing antibodies). As observações de que os bnAbs podem ser desenvolvidos naturalmente durante a infecção pelo HIV, com características de ampla neutralização (Rusert et al., 2016)  e e capacidade de bloquear a infecção pelo HIV em modelos experimentais (Pietzsch et al., 2012), sugerem que uma vacina para o HIV-1 baseada em anticorpos pode ser factível e apresentar um bom desempenho tanto na prevenção da infecção quanto no tratamento de pacientes infectados.Dessa forma, Freund e colaboradores demonstraram, através de um estudo prospectivo, que um paciente considerado controlador de elite do HIV-1 (mantenedor de baixa viremia durante vários anos após a infecção, e boas contagens de linfócitos T CD4+), desenvolveu sorologia neutralizante potente contra o HIV-1. Empregando novas técnicas de sorting de células B, análise de single B cell cloning  e testes de neutralização, o grupo de pesquisa observou que essa alta capacidade neutralizante era proveniente principalmente de três bNAbs (BG18, BG1 e NC37) que se ligavam em regiões diferentes não sobrepostas das proteínas do envelope do HIV-1. O BG18, o mais potente dos três, apresentou alta similaridade aos dois bNAbs que foram isolados anteriormente, o 10-1074 e o PGT-121. Nesse contexto, os pesquisadores realizaram sequenciamento gênico das amostras de sangue do paciente estudado que foram obtidas entre os anos 2006 a 2014, para demonstrar a co-circulação de vírus sensíveis a pelo menos um dos bNAbs autólogos. Foi observado que as cepas virais sensíveis aos bNAbs do HIV-1 conseguiam coexistir com anticorpos amplamente neutralizantes por um longo período de tempo e que essa coexistência era importante para o desenvolvimento constante desses bNAbs para a realização do controle da viremia. De maneira interessante, a transferência desses bNAbs para camundongos humanizados demonstrou capacidade de controle da viremia efetiva apenas quando administrados de forma combinada (os 3 bNAbs – BG18 + BG1+ NC37), demonstrando a importância de alvos não sobrepostos presentes nas proteínas do envelope do HIV-1 no tratamento com os bNAbs. Ademais, outro grupo de pesquisa, Caskey e colaboradores, desenvolveram um trial clínico realizando a infusão do bNAb 10-1074 em indivíduos infectados ou não pelo HIV-1 e demonstrou segurança e atividade dos anticorpos na neutralização do vírus nos indivíduos infectados. De forma conjunta, esses dois trabalhos enfatizam os avanços significativos com a utilização de bNAbs de segunda geração no tratamento e prevenção da infecção do HIV-1 por imunização passiva.

Fig 6

Figura 1. Técnica de isolamento de bnAbs por single B cell antibody cloning. Após o sequenciamento dos genes das regiões variáveis das Igs é possível observar que os CDRs dos bnAbs são muito mais mutados do que os anticorpos HIV-1 não específicos. b. A especificidade e a capacidade neutralizante ao se ligar nas proteínas do envelope do HIV-1 é muito maior nos bnAbs altamente mutados do que os clones primários que deram origem aos primeiros anticorpos (AmeliaEscolano, Pia Dosenovic,and Michel C. Nussenzweiget al, 2017).

Referências bibliográficas

  1. Zwick, M.B., A.F. Labrijn, M. Wang, C. Spenlehauer, E.O. Saphire, J.M. Binley, J.P. Moore, G. Stiegler, H. Katinger, D.R. Burton, and P.W. Parren. 2001. Broadlyneutralizingantibodiestargetedtothemembrane-proximal externalregionofhumanimmunodeficiencyvirustype1glycoprotein gp41. J. Virol. 75:10892–10905. http://dx.doi.org/10.1128/JVI.75.22 .10892-10905.2001
  2. West, A.P. Jr., L. Scharf, J.F. Scheid, F. Klein, P.J. Bjorkman, and M.C. Nussenzweig. 2014. Structural insights onthe role ofantibodies in HIV-1 vaccineandtherapy. Cell. 156:633–648. http://dx.doi.org/10 .1016/j.cell.2014.01.052
  3. Rusert, P., R.D. Kouyos, C. Kadelka, H. Ebner, M. Schanz, M. Huber, D.L. Braun, N. Hozé, A. Scherrer, C. Magnus, et al. Swiss HIV CohortStudy. Determinantsof HIV-1 broadlyneutralizingantibodyinduction. Nat. Med. 22:1260–1267. http://dx.doi.org/10.1038/nm.4187
  4. Pietzsch, J., H. Gruell, S. Bournazos, B.M. Donovan, F. Klein, R. Diskin, M.S. Seaman, P.J. Bjorkman, J.V. Ravetch, A. Ploss, and M.C. Nussenzweig. 2012. A mousemodel for HIV-1 entry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109:15859–15864. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1213409109
  5. Natalia T. Freund, Haoqing Wang, Louise Scharf, Lilian Nogueira, Joshua A. Horwitz, YotamBar-On, JovanaGolijanin, Stuart A. Sievers, DevinSok, Hui Cai, Julio C. Cesar Lorenzi, Ariel Halper-Stromberg, IldikoToth, AlicjaPiechocka-Trocha, Harry B. Gristick, Marit J. vanGils, Rogier W. Sanders, Lai-Xi Wang, Michael S. Seaman, Dennis R. Burton,Anna Gazumyan, Bruce D. Walker, Anthony P. West Jr, Pamela J. Bjorkmanand Michel C. Nussenzweig. Coexistenceofpotent HIV-1 broadlyneutralizingantibodiesandantibody-sensitiveviruses in a viremiccontroller. Science Translational Medicine 18 Jan 2017: Vol. 9, Issue 373, eaal2144. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal2144
  6. Marina Caskey, TillSchoofs, HenningGruell, Allison Settler, TheodoraKaragounis, Edward F Kreider, Ben Murrell, Nico Pfeifer, Lilian Nogueira, Thiago Y Oliveira, Gerald H Learn,Yehuda Z Cohen, Clara Lehmann, Daniel Gillor, Irina Shimeliovich, Cecilia Unson-O’Brien,Daniela Weiland, Alexander Robles, Tim Kümmerle, ChristophWyen, RebekaLevin, Maggi Witmer-Pack, KemalEren, Caroline Ignacio, Szilard Kiss, Anthony P West Jr, Hugo Mouquet, Barry S Zingman, Roy M Gulick, TiborKeler, Pamela J Bjorkman, Michael S Seaman, Beatrice H Hahn, Gerd Fätkenheuer, Sarah J Schlesinger, Michel C Nussenzweig&Florian Klein. Antibody 10-1074 suppressesviremia in HIV-1-infected individuals. Nature Medicine 23, 185–191 (2017) doi:10.1038/nm.4268