banner_mucosal_salvador
4 junho, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Uma resposta imune adaptativa que salva indivíduos com defeito genético na resposta imune inata em infecções estafilocócicas graves

Por: Bruna C. Bertol e Isabel Guerra (Doutorandas IBA – FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Staphylococcus aureus é uma bactéria gram-positiva que pode ter um papel comensal ou patogênica em humanos, com o potencial de causar doenças estafilocócicas invasivas, como pneumonia e sepse. Sua parede celular é formada por diversos compostos microbianos, como o ácido lipoteicóico (LTA), que ativam principalmente a resposta imune inata de neutrófilos e monócitos, assim como resposta imune adaptativa (linfócitos TH17 e produção de anticorpos). A literatura descreve diversos exemplos de imunodeficiências adquiridas e genéticas em humanos que aumentam as probabilidades de infecções graves causadas por S. aureus. Mutações em genes envolvidos com a sinalização dos Toll-likereceptors (TLR), i.e. MYD88 e IRAK4, tem recebido particular atenção uma vez que esta via, principalmente de TLR2/6 e TLR2/1, é importante para a resposta imune inata contra a bactéria. No entanto, as imunodeficiências genéticas conhecidas até o momento não explicavam os casos de doenças estafilocócicas graves, já que alguns pacientes não apresentam tais defeitos imunes. Foi então que Israel e colaboradores (2017) descreveram o caso de uma família detentora de deficiência autossômica recessiva de TIRAP, nunca descrita anteriormente. TIRAP é uma molécula adaptadora que tem como função servir de ponte para a interação entre TLR2 com MYD88 no momento em que TLR2 reconhece seu ligante (i.e. LTA), permitindo ativação de células imunes (i.e. neutrófilos e monócitos). Dentre os oito membros homozigotos dessa mutação rara (R121W) do geneTIRAP, apenas uma jovem paciente (P1) apresentou doença estafilocócica grave na infância. O grupo demonstrou que o alelo R121W do geneTIRAP leva a perda de função da proteína tanto em fibroblastos como em leucócitos de indivíduos deficientes de TIRAP. Esse efeito foi em decorrência do defeito funcional da sinalização upstream, mediada via TLR1/2, TLR2/6, e TLR4, e downstream com MyD88. Ademais, o grupo demonstrou a razão de P1 ter maior penetrância da doença em comparação aos outros membros familiares. Ao avaliar a resposta ao LTA, em sangue total, apenas P1 foi incapaz de responder ao antígeno, uma vez que não apresentava anticorpos específicos para LTA na circulação plasmática. Previamente, Bunket et al (2010) demonstraram que anticorpos anti-LTA são capazes de potencializar a resposta de leucócitos ao LTA por meio do reconhecimento do seu domínio IgG via CD32 (receptor de porção Fc de anticorpo do tipo II). Nesse sentido, foi sugerido que a presença de anticorpos específicos para LTA são responsáveis pelo resgate da deficiência de TIRAP nos membros da família, mas não de P1, demonstrando que a combinação das deficiências de TIRAP e anticorpos anti-LTA determinaram a ocorrência da doença estafilocócica grave nesta paciente (Figura 1). Portanto, o presente trabalho explica a penetrância incompleta da doença nesta família, onde a resposta adaptativa é responsável pelo resgate de um erro congênito da imunidade inata.

Fig 10

Figura 1. A resposta adaptativa anti-LTA compensa a deficiência da via de sinalização de TLR2 ao LTA em indivíduos com deficiência de TIRAP (R121W/R121W). Em indivíduos TIRAP WT/WT (esquerda), a resposta ao LTA pode ocorrer tanto via TLR2/6 em leucócitos (em cima) quanto pela presença de anticorpos anti-LTA no plasma (embaixo). Já indivíduos TIRAPR121W/R121W (direita) possuem respostas deficientes de TLR2/6 em leucócitos(em cima) que pode ser recuperadas pela presença de anti-LTA no plasma (embaixo), o que evita o surgimento de infecções graves causadas por S. aureus. Caso haja ausência de anticorpos específicos para LTA (embaixo) em indivíduos TIRAP R121W/R121W (P1), não há resgate da sinalização via TLR2 em leucócitos (em cima) tornando a paciente susceptível a infecção estafilocócica grave(centro).

REFERÊNCIAS

Israel, L., Wang, Y., Bulek, K., Della Mina, E., Zhang, Z., Pedergnagna, V., Chrabieh, M., Lemmens, N.A., Sancho-Shimizu, V., Descatoire, M., et al. (2017).Human Adaptive Immunity Rescues an Inborn Error of Innate Immunity Cell 168, 789–800.e10.

Bunk, S., Sigel, S., Metzdorf, D., Sharif, O., Triantafilou, K., Triantafilou, M.,Hartung, T., Knapp, S., and von Aulock, S. (2010). Internalization and coreceptor expression are critical for TLR2-mediated recognition of lipoteichoicacid in human peripheral blood. J. Immunol. 185, 3708–3717.