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27 maio, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Vacinação in situ: a batalha final contra o câncer

 

Por: João Paulo Mesquita e Lucas Gabriel Rodrigues Venturini (doutorandos IBA-FMRP/USP)

Editora: Luciana Benevides

 

As células T específicas contra antígenos tumorais estão presentes no microambiente tumoral, e sua atividade pode ser modulada através de receptores co-estimuladores ou inibidores1. As estratégias mais atuais para o tratamentos de tumores envolvem a identificação do antígeno tumoral e o uso de engenharia genética para expressar receptores quiméricos em células T de pacientes com câncer contra esses antígenos pré-identificados. Uma outra abordagem envolve a utilização de anticorpos contra moléculas imuno-checkpoint, como PD-1 e CTL-4.

Alguns trabalhos já reportaram que a administração intratumoral de oligodesoxinucleotídeos ricos em CG (CpG), um ligante de TLR9, em combinação com outros agentes estimuladores podem promover uma forte resposta imune antitumoral2. Por sua vez, OX40 é uma molécula co-estimuladora expressa tanto em células T efetoras ativadas, quanto em células T reguladoras (Tregs). A sinalização de OX40 pode promover a ativação de células T efetoras e inibir a função de Tregs3.

O artigo de Barfi e colaboradores4 trouxe uma nova abordagem terapêutica alvejando o tratamento de diferentes tipos de tumores, utilizando moléculas já aprovadas em ensaios clínicos em humanos. Primeiramente, os pesquisadores observaram que a injeção intratumoral de CpG aumentou a expressão da molécula co-estimuladora OX40 em linfócitos T CD4+ efetores intratumorais em modelo experimental de linfoma de células B (A20). A expressão de OX40 em células T é dependente de células mielóides, uma vez que a depleção de células mielóides, aboliu a expressão de OX40 mediado pela injeção intratumoral de CpG. A administração de CpG foi capaz de induzir a secreção de citocinas, como IL-12, TNF e IFN-g.

Posteriormente foi avaliado se o tratamento combinado de CpG com anticorpo agonista de OX40 (tratamento combinado) teria um efeito anti-tumoral em modelo experimental de linfoma de células B em dois sítios diferentes, um sítio que recebeu o tratamento combinado e um outro sítio do tumor que não recebeu o tratamento (chamado de contra-lateral). O tratamento combinado apresentou um efeito sistêmico, diminuindo consideravelmente o volume tumoral em ambos os sítios e mantendo 100% de sobrevida dos animais. Esse efeito foi dependente de células T. Outros modelos experimentais utilizando outras linhagens tumorais como 4T1, CT26 e B16F10 apresentaram um efeito semelhante, com a redução do volume do tumor que recebeu o tratamento e no contra-lateral (que não recebeu o tratamento).

Para comprovar a especificidade antigênica do tratamento combinado foram induzidos 3 sítios de tumor, dois com a inoculação das células tumorais de linfomas A10 e um com carcinoma de cólon CT26, e após a aplicação do tratamento combinado em apenas um sítio tumoral (A10) observou-se uma diminuição do volume em ambos os sítios dessa linhagem tumoral, contudo não foi possível observar essa diminuição no CT26. O desenho experimental foi repetido novamente com 3 sítios de tumor, porém no sítio tumoral (que recebeu células tumorais A10+CT26) que recebeu o tratamento combinado foi possível observar uma diminuição do volume do tumor, enquanto os outros dois sítios que receberam as linhagens de células tumorais A10 e CT26 separadamente não apresentou redução do volume tumoral, demostrando que o tratamento é antígeno-específico (Fig. 1A).

Como o receptor OX40 pode ser expresso em células T efetoras e T reguladoras intratumorais, o grupo investigou se o mecanismo de ação do tratamento ocorria pela inibição/depleção de Tregs, pela ativação de células T efetoras ou por ambos. Com a depleção de células Tregs a combinação terapêutica perdeu a eficácia, concluindo que a redução na atividade supressora das Tregs, mas não a sua depleção, é importante para a eficácia terapêutica. Por fim, a combinação terapêutica promoveu uma ampla resposta imune antitumoral sistêmica, induzindo a infiltração de células mielóides, a ativação de células T CD8+ e Natural killer (NK) e inibição da função das Tregs (Fig. 1B)

Assim, este trabalho demonstrou que a combinação de um ligante de TLR com um anticorpo anti-OX40 pode curar múltiplos tipos de câncer e prevenir o desenvolvimento de câncer espontâneo experimental. Esses resultados abrem perspectivas para o desenvolvimento de uma nova abordagem terapêutica (vacinação in situ) em pacientes com linfoma e tumores sólidos.

Figura

Fig. 1. Vacinação in situ de CpG em combinação com anticorpo anti-OX40 reduz o tamanho de diferentes tumores. (A) Experimento realizado para demonstrar a especificidade da resposta antitumoral da combinação terapêutica. (B) Mecanismo de ação do tratamento combinado para controle de tumores envolvem a ativação de células T CD4+ e T CD8+ efetoras, células mielóides, Natural killer (NK) e inibição de células Tregs no tumor.

Referências:

  1. K. Staveley-O’Carroll, et al. Induction of antigen-specific T cell anergy: An early event in the course of tumor progression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1178–1183 (1998).
  2. A. P. Vicari, et al. Reversal of tumor-induced dendritic cell paralysis by CpG immunostimulatory oligonucleotide and anti–interleukin 10 receptor antibody. J. Exp. Med. 196, 541–549 (2002).
  3. K. Sugamura, N. Ishii, A. D. Weinberg, Therapeutic targeting of the effector T-cell co-stimulatory molecule OX40. Nat. Rev. Immunol. 4, 420–431 (2004).
  4. Sagiv-Barfi I. , et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Sci Transl Med. (2018).