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21 abril, 2017 • 7:30 Enviado por Pós-Graduação em Microbiologia e Imunologia (EPM-UNIFESP)

Vias metabólicas como um novo alvo terapêutico antitumoral?

Por: Tarciso Almeida Sellani (Doutorando do Programa de PG em Microbiologia e Imunologia da UNIFESP, Laboratório de Imunobiologia do Câncer)

Editora Chefe: Elaine Guadelupe Rodrigues

O microambiente tumoral é formado por múltiplas populações celulares, incluindo diferentes subpopulações de células tumorais e diversas células do sistema imune que infiltram esse local, tornando-o bastante heterogêneo. Não é difícil concluir que diferentes perfis metabólicos estão presentes nesse ambiente, porém pouco foi ainda estudado sobre o efeito dessas diferenças metabólicas na relação entre as células presentes no tumor. Essas relações se mostram cada vez mais de mão-dupla, com células influenciando e sendo influenciadas por outras nesse ambiente tumoral. Assim, no início desta década, algumas descobertas que direcionaram novos estudos foram apresentadas à comunidade científica.

No ano de 1924, o alemão Otto Warburg descreveu o metabolismo de glicose para células tumorais, denominando o processo de efeito Warburg ou glicólise aeróbica. Diferente de células de tecidos diferenciados, células tumorais destinam a glicose obtida, independente da presença de oxigênio, para o processo glicolítico e consequente produção do co-fator NADPH, evitando a utilização de suas mitocôndrias diminuindo assim a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO’s) e impedindo um possível processo apoptótico que poderia ser desencadeado por estas moléculas (1). Adicionalmente, células tumorais utilizam mais ou menos glicose dependendo do estágio de desenvolvimento tumoral, observando-se que tumores mais avançados e próximos a se tornarem metastáticos apresentam maior utilização de glicose (2). As células tumorais também podem utilizar glutamina e lipídios, mas independente da fonte de nutrientes, essas células utilizam os metabólitos disponíveis para crescimento e aumento da biomassa.

Convivendo com as células tumorais temos as células do sistema imune. Por muito tempo o estudo das citocinas produzidas por células tumorais e imunes mostrou como ocorre a conversa entre ambas e o seus efeitos sobre o desenvolvimento tumoral. Mas é importante lembrar que o microambiente tumoral apresenta suas particularidades, incluindo diminuição do pH devido ao aumento da secreção de lactato, diminuição dos níveis de oxigênio levando a um estado de hipóxia e escassez de uma série de nutrientes essenciais para as funções das células imunes. Essas condições são diferentes das encontradas em outras regiões do organismo, onde se encontram concentrações adequadas de oxigênio, pH mais próximo do neutro e ambiente com quantidade adequada de nutrientes. Assim, as funções de células imunes são alteradas no microambiente tumoral devido às alterações de citocinas que ocorrem em conjunto com alterações metabólicas.

Os macrófagos M1, com potencial anti-tumoral, necessitam de um ambiente repleto de glicose para suas principais funções, aumentando o processo glicolítico para produção de novas macromoléculas e estimulando a via das pentoses para ativação de NADPH oxidase com consequente produção de ERO’s e óxido nítrico (NO) (3). Linfócitos T CD4+ (Th1, Th2 e Th17) e T CD8+ efetores também necessitam de glicose para suas principais funções, aumentando a produção de ATP e utilizando a energia para manutenção e geração de suas principais citocinas. Porém, estudos recentes mostram que existe uma evidente competição entre células tumorais e linfócitos T efetores pela utilização de glicose no microambiente tumoral. Como previsto, células tumorais levam a melhor na disputa pelo combustível e as células imunes com potencial para eliminar as células tumorais apresentam deficiência de suas principais funções (4).

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Figura 1. No sangue e linfonodos, nutrientes são abundantes fazendo com que as células T sejam capazes de proliferar e apresentar um ótimo status de ativação. Porém, no microambiente tumoral, células T encontram diminuição da disponibilidade de glicose e baixa concentração de oxigênio, levando a limitação de suas atividades proliferativas e ativação. Além disso, outras células imunes infiltrantes, como células mieloides supressoras, podem depletar outros substratos importantes, p. ex. arginina e triptofano, e produzir substâncias tóxicas como NO que inibem a atividade das células T efetoras (4).

O microambiente também é formado por células imunes que contribuem para o aumento do desenvolvimento tumoral. Macrófagos M2 e linfócitos T reguladores (T reg) não necessitam de glicose para suas principais funções, mas utilizam preferencialmente lipídios, permanecendo no microambiente e secretando citocinas que favorecem o crescimento do tumor. Portanto as modificações metabólicas no microambiente tumoral também são responsáveis pela configuração e estabelecimento das populações de células imunes no tumor (4).

Os estudos atuais estão concentrados na busca pelo maior entendimento dessas alterações metabólicas sobre as funções de células imunes no microambiente tumoral, criando perspectivas para atuar em conjunto com outras terapias antitumorais através de um remodelamento metabólico do tumor. Os termos metabolismo e imunologia estão mais próximos no estudo de tumores, fortalecendo cada vez mais o campo de estudos conhecido como “Imunometabolismo”.

Referências

(1) Heiden MGV, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324: 1029-1033, 2009.

(2) Young CD, Lewis AS, Rudolph MC, Ruehle MD, Jackman MR, Yun UJ, Ilkun O, Pereira R, Abel ED, Anderson SM. Modulation of glucose transporter 1 (GLUT1) expression levels alters mouse mammary tumor cell growth in vitro and in vivo. Plos One 6: 1-12, 2011.

(3) Ho, PC & Liu, PS. Metabolic communication in tumors: a new layer of immunoregulation for immune evasion. Journal for ImmunoTherapy of Cancer Vol 4: 44-55, 2016.

(4) Pearce, EL & Pearce, EJ. Metabolic Pathways in Immune Cell Activation and Quiescence. Cell Press Immunity Vol 38: 633-643, 2013.