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23 abril, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Working together

Por: Ana Carolina G. Salina e David-F Colón (doutorandos IBA-FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

A geração das respostas imune adaptativas é um processo que envolve interações entre células mielóides e linfóides. Dentre as células mielóides, as células dendríticas plasmocitóides (pDC) contribuem para uma ótima ativação de linfócitos. As pDC são células produtoras de altas quantidades de interferon (IFN) do tipo I (3) após ativação dos receptores TLR9 e TLR7. Trabalhos mostram que pDC ativadas aumentam as respostas antivirais de linfócitos T CD8+ e inibem a replicação viral tanto em infecções agudas como em infecções crônicas (4, 5). Embora as pDCs produzam altas quantidades de IFN-I, muitos outros tipos celulares também são capazes de produzir essas citocinas durante uma infecção viral (6). Além disso, alterações nas concentrações de IFN-I podem ser independentes de pDC (7). Neste contexto, o grupo liderado por Wolfgang Kastenmüller, da Universidade de Bonn, levantou o questionamento se a distribuição espaço-temporal das pDCs contribuiria para o desenvolvimento e eficácia da resposta imune antiviral (1). Assim, ao estudar o padrão de migração in vivo das pDCs para o linfonodo, foram utilizados camundongos geneticamente modificados nos quais as pDCs expressavam a proteína verde fluorescente (SiglecGFP/GFP). Para isso, o tráfego intranodal das pDCs foi avaliado empregando a microscopia intravital 2-foton. A partir da utilização desta ferramenta, os autores demonstraram que durante a infecção viral, as pDCs migram para diferentes áreas do linfonodo: uma parte migra em sentido aos macrófagos infectados residentes no seno subcapsular de maneira dependente do receptor CXCR3 e outra para os locais de “priming” das células T CD8+ nas áreas interfoliculares de maneira dependente do receptor CCR5, levando à formação de “superclusters” celulares. De forma interessante, os autores demostraram que o recrutamento das pCDs nas áreas interfoliculares era dependente das quimiocinas CCL3 e CCL4 produzidas no contexto da interação das células TCD8+ com as células dendríticas convencionais infectadas (cDC). Ainda, a ativação das células TCD8+ induziu a produção da quimiocina XCL1, propiciando a migração das células dendríticas XCR1+ para os locais de “priming” dos linfócitos T CD8+ nas áreas interfoliculares. Interessante que há geração de “superclusters” constituídos pelas pDCs, células dendríticas XCR1+ e células T CD8+ e que, durante uma infecção viral, otimizam o intercâmbio de estímulos celulares, principalmente a liberação de IFN-I pelas células pDCs. Para finalizar, os autores demostraram que a liberação do IFN-I pelas pDCs é fundamental para a maturação e apresentação cruzada das células dendríticas XCR1+, potencializando o desenvolvimento da resposta antiviral das células T CD8+. Portanto, através de diversos ensaios com ferramentas elegantes, os autores demostraram um novo conceito biológico no qual as células T CD8+, no contexto de uma infeção viral, “orquestram” ativamente uma cooperação funcional e espacial entre as células dendríticas plasmocitóides e as células dendríticas residentes XCR1+ na secreção de IFN-I, permitindo o desenvolvimento de uma área local de “priming” celular e consequente otimização da resposta das células TCD8+.

Fig 4

Fig. 1. Esquema mostra as células TCD8+ orquestrando a formação dos sítios de “priming” celular envolvendo a migração das células dendríticas plasmocitoides e as células dendríticas XCR1+. (Brewitz et al., 2016)

 

Referência Bibliográfica

  1. Qi, H., Kastenmuller, W., and Germain, R.N. (2014). Spatiotemporal basis of innate and adaptive immunity in secondary lymphoid tissue. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 30, 141–167.
  2. Yoneyama, H., Matsuno, K., Toda, E., Nishiwaki, T., Matsuo, N., Nakano, A., Narumi, S., Lu, B., Gerard, C., Ishikawa, S., and Matsushima, K. (2005). Plasmacytoid DCs help lymph node DCs to induce anti-HSV CTLs. J. Exp. Med. 202, 425–435.
  3. Swiecki, M., and Colonna, M. (2015). The multifaceted biology of plasmacytoid dendritic cells. Nat. Rev. Immunol. 15, 471–485.
  4. Cervantes-Barragan, L., Lewis, K.L., Firner, S., Thiel, V., Hugues, S., Reith, W., Ludewig, B., and Reizis, B. (2012). Plasmacytoid dendritic cells control T-cell response to chronic viral infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 3012–3017.
  5. Swiecki, M., Gilfillan, S., Vermi, W., Wang, Y., and Colonna, M. (2010). Plasmacytoid dendritic cell ablation impacts early interferon responses and antiviral NK and CD8(+) T cell accrual. Immunity 33, 955–966
  6. Barchet, W., Krug, A., Cella, M., Newby, C., Fischer, J.A., Dzionek, A., Pekosz, A., and Colonna, M. (2005). Dendritic cells respond to influenza virus through TLR7- and PKR-independent pathways. Eur. J. Immunol. 35, 236–242.
  7. Xu, R.H., Wong, E.B., Rubio, D., Roscoe, F., Ma, X., Nair, S., Remakus, S., Schwendener, R., John, S., Shlomchik, M., and Sigal, L.J. (2015). Sequential activation of two pathogen-sensing pathways required for type I interferon expression and resistance to an acute DNA virus infection. Immunity 43, 1148–1159.
  8. Brewitz A, Eickhoff S, Dähling S et al.CD8+ T Cells Orchestrate pDC-XCR1+Dendritic Cell Spatial and Functional Cooperativity to Optimize Priming.  2017 Feb 21;46(2):205-219.