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12 novembro, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Zika vírus tira vantagem da autofagia para atravessar a placenta humana

Por: Bruna Bertol e Sandra Palma (Doutorandas IBA – FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

A placenta humana funciona como uma barreira de proteção ao feto contra agentes patogênicos e tóxicos. No entanto, quando uma mulher grávida é infectada por Zika vírus, o mesmo consegue atravessar a barreira placentária e causar lesão ao feto, levando a problemas neuronais, microcefalia e algumas vezes até morte do feto.

No entanto, têm-se demonstrado que a placenta usa estratégias físicas e imunológicas para proteger ao feto e, um desses mecanismos de defesa é a autofagia. Autofagia é um processo de degradação e reciclagem de componentes do citosol, organelas envelhecidas, patógenos intracelulares e resíduos tóxicos promovendo a manutenção da homeostase celular. Embora esse mecanismo de autofagia seja capaz de inibir a replicação de alguns vírus e patógenos intracelulares, alguns vírus, como o da dengue, por exemplo, usa autofagia para a sua própria sobrevivência. Neste contexto, pesquisas anteriores já mostraram o papel de autofagia em favorecer a replicação do Zika na pele e células neuronais humanas, mas ainda não havia trabalhos mostrando a sua função durante a transmissão do Zika materno-fetal. Assim, o estudo de Cao e colaboradores publicado na Journal of Experimental Medicine em 2017 teve por objetivo investigar o papel da autofagia no estabelecimento da infecção pelo Zika vírus em trofoblastos (humanos e murinos) e o seu impacto na transmissão materno-fetal.

Inicialmente o estudo demonstra que o vírus tem a capacidade de induzir atividade autofágica em trofoblastos humanos e que a supressão de tal atividade por meio do tratamento das células com inibidores de autofagia foi capaz de reduzir a replicação viral. Houve também a indução de autofagia placentária pelo Zika em camundongos fêmeas grávidas que foram inoculadas com o vírus por via subcutânea. A manipulação da atividade autofágica nesses animais também foi realizada, por meio do estudo em fêmeas com deficiência do gene atg16l1, cujo produto participa no processo de maturação dos autofagossomos (fusão dos autofagossomos com lisossomos). Estas fêmeas grávidas infectadas com Zika apresentaram redução significativa da carga viral placentária e lesão na placenta, em comparação às fêmeas normais infectadas. Além disso, foi observado menor carga viral na cabeça dos fetos e redução da restrição do crescimento fetal induzida pelo vírus. Entretanto, a deficiência de atg16l1 não influenciou o desenvolvimento da infecção pelo Zika nas próprias fêmeas, indicando que a autofagia tem um papel importante na patogênese placentária e fetal do Zika vírus. Em outras palavras, a autofagia, que teoricamente deveria proteger a placenta e o feto contra patógenos, no contexto de Zika favorece a infecção. Sabendo do impacto benéfico que a deficiência genética da autofagia promoveu nas fêmeas grávidas infectadas com Zika (redução da replicação viral e lesões placentáriss/fetais), os autores questionaram se a inibição farmacológica da autofagia também não promoveria os mesmos resultados benéficos. Assim, fêmeas grávidas normais infectadas foram tratadas com uma droga inibidora de atividade autofágica – Hidroxicloroquina – liberada e aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de mulheres grávidas que sofrem de malária. O tratamento das fêmeas com a droga promoveu diminuição significativa da carga viral e danos na placenta e nos fetos (Figura 1), sem afetar o estabelecimento da infecção das próprias fêmeas, conforme foi observado com a deficiência de atg16l1 (deficiência genética de autofagia).

Mediante tais resultados, o presente estudo é o primeiro a demonstrar um mecanismo placentário que governa a suscetibilidade à transmissão materno-fetal do Zika vírus. Além disso, o trabalho propõe uma possível opção terapêutica para mulheres grávidas infectadas com o vírus, a partir do tratamento com hidroxicloroquina, que inibe atividade autofágica. Esse resultado é particularmente importante quando se leva em consideração que tal droga é liberada para o tratamento de gestantes. No entanto, apesar dos dados promissores, mais estudos serão necessários futuramente para garantir a eficácia e segurança da droga no tratamento contra o Zika em seres humanos, particularmente no contexto de gestação.

Post 5

Figura 1. O tratamento com hidroxicloroquina (HCQ) de fêmeas grávidas infectadas com Zika vírus reduz a transmissão materno-fetal do vírus. (A) Esquema de tratamento de fêmeas grávidas com HCQ. (B) Marcação para p62, indicativo de redução da atividade autofágica, na placenta murina.(C) RNA ZIKV de placenta infectada tratada ou não com HCQ. Carga viral de ZIKV no soro (D) e baço (E) de fêmeas prenhas infectadas tratadas ou não com HCQ. (F) Marcação de ZIKV na decídua materna de animais tratados ou não com HCQ. (G) Por análises histopatológicas (H&E) observa-se numerosos trofoblastos placentários de fêmeas não tratadas infectados com Zika (a esquerda) e poucos trofoblastos placentários infectados de fêmeas submetidas ao tratamento com HCQ.

 

Referências bibliográficas

Cao et al. 2017. Inhibition of autophagy limits vertical transmission of Zika virus in pregnant mice. J Exp Med. 214 (8): 1-11

Aagaard et al. 2017. Primary human placental trophoblasts are permissive for Zika virus (ZIKV) replication. Sci Rep 7:41389.

Mateo et al. 2013. Inhibition of cellular autopaghy deranges dengue virion maturation. J Virol 87:1312-1321