Os receptores Toll-like (TLRs) são sensores que reconhecem padrões moleculares específicos, como ácidos nucléicos de vírus e protozoários. Uma vez ativados, os TLRs podem recrutar MyD88 e induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 IL-1-beta, TNF-alfa), as quais cumprem diversas funções, dentre elas o desenvolvimento de células mielóides e a diferenciação de macrófagos (1). Os TLR7 e TLR9 endossomais são exemplo dessa via, por recrutar MyD88 e ativar fatores de transcrição como o IRF5. Uma vez ativado, IRF5 transloca para o núcleo e ativa a transcrição gênica de genes pró-inflamatórios (2). Em consonância, animais que superexpressam TLR7 induzem a diferenciação de macrófagos, além de apresentarem anemia por redução do número de eritrócitos e hematócrito (3).

No baço há uma população de macrófagos, chamados da polpa vermelha (RPMs), que são descritos por exercer a função fisiológica de fagocitar eritrócitos (4). Ademais, a fagocitose de células vermelhas por macrófagos é exacerbada na síndrome de ativação macrofágica (MAS). A disfunções primárias genéticas, doenças inflamatórias ou infecções podem favorecer o desenvolvimento da MAS, que é uma condição patológica secundária. Os sintomas característicos da MAS é o aumento excessivo da produção de citocinas, citopenias, febre alta, esplenomegalia, disfunção hepática e anemia de cunho inflamatório (5,6).

Recentemente, Akilesh et al. (7), mostraram que monócitos Ly6C^hi ativados cronicamente com TLR7 e TLR9 diferenciam-se em macrófagos hemofagocítos inflamatórios (iHPCs), células antes não descritas. A diferenciação desse fenótipo de macrófago especializado pode ser feita a partir de infecções virais ou por protozoários, como Plasmodium, que geram PAMP’s ligantes de TLR7 e TLR9. Os iHPCs tem um programa de diferenciação específico, que depende de IRF5, mas não do gene Spi-C, que regula a diferenciação dos RPMs. Além disso, os autores mostraram que iHPCs tem uma maior capacidade de fagocitose de eritrócitos que os RPMs. Essas células são as principais contribuintes para o desenvolvimento de citopenias inflamatórias, como a anemia vista na MAS (Figura 1). Esses dados abrem um novo prisma para a exploração de novos tratamentos de anemias inflamatórias, tendo em consideração a diferenciação de iHPCs.

Figura 1. Monócitos Ly6C^hi de origem hematopoiética migram para o baço, ao serem infectados por Plasmodium tem a ativação crônica dos TLR7 e TLR9. Essa ativação recruta a participação de IRF5 que migra para o núcleo ativando a transcrição de genes específicos, como Spi-C. Esse perfil gênico trancricional promove a diferenciação dos monócitos em hemofagócitos inflamatórios (iHPC), que são caracterizados pela expressão de CD31 e DR3. Diferenciadas, essas células contribuem para o desenvolvimento de anemias inflamatórias por fagocitarem hemácias e plaquetas na síndrome de ativação macrofágica ou na malária (7).

 
Referências

1. Honda, K. & Taniguchi, T. IRFs: master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat. Rev. Immunol. 6, 644–658 (2006).
2. Deryabin, D. G. & Polyakov, E. G. Effect of human serum on bioluminescence of natural and recombinant luminescent bacteria. Bull. Exp. Biol. Med. 138, 276–279 (2004).
3. Deane, J. A. et al. Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity 27, 801–810 (2007).
4. Kohyama, M. et al. Role for Spi-C in the development of red pulp macrophages and splenic iron homeostasis. Nature 457, 318–321 (2009).
5. Yanagimachi, M. et al. Association of IRF5 polymorphisms with susceptibility to macrophage activation syndrome in patients with juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 38, 769–774 (2011).
6. Bracaglia, C., Prencipe, G. & De Benedetti, F. Macrophage Activation Syndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome. Pediatr Rheumatol Online J 15, 5 (2017).
7. Akilesh, H. M. et al. Chronic TLR7 and TLR9 signaling drives anemia via differentiation of specialized hemophagocytes. Science 363, (2019).