Melanoma é uma forma grave de câncer de pele, altamente invasiva e metastática, caracterizada pelo acúmulo de mutações nas células produtoras de pigmento da pele, os queratinócitos (SHENG et. at., 2020). É estimado que em 2020 ocorreram 10 milhões de mortes por câncer no mundo, sendo 57.043 (0,6%) decorrentes de melanoma (SUNG et. at., 2021).

A defesa contra tumores de pele é mediada principalmente por linfócitos T CD8+ de memória. No entanto, outras células do sistema imune participam da imunidade contra o câncer na pele. As células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2) são linfócitos residentes de tecidos que apresentam uma ampla pleiotropia de atuação funcional na imunidade de mucosas. São células que expressam ST2 (IL-33R) e IL-25R, e em decorrência disso, são ativadas por alarminas, como IL-33, e por IL-25, respectivamente (CHEN; SHU; FAN et. at., 2020). Na imunologia de tumores, ILC2 são capazes de recrutar células dendríticas a partir da produção de CCL5 e ativá-las por meio da produção de IL-9 e IL-13, contribuindo para a imunidade contra tumores mediada por células T CD8+. Além disso, a produção de IL-5 por ILC2 é capaz de promover influxo de eosinófilos no sítio tumoral (CHEN; SHU; FAN et. at., 2020).

Os mecanismos pelos quais o eixo ILC2-eosinófilos atua na imunidade antitumoral ainda não são bem elucidados, mas é possível observar o aumento da capacidade citotóxica de eosinófilos recrutados para o microambiente tumoral por ILC2 (JACQUELOT et. al., 2021). Com isso, os autores desse trabalho fizeram uso da combinação de IL-33 recombinante com inibidores de PD-1 como abordagem terapêutica em modelo murino de melanoma com o objetivo de ativar ILC2 da pele no contexto de câncer de pele.

Em modelo de melanoma, foi possível identificar todos os tipos de células linfoides inatas, mas apenas ILC2 desempenharam papel antitumoral, fato constatado pelo crescimento do tumor após remoção dessa população. A resposta antitumoral mediada por ILC2 está ligada à produção de GM-CSF como molécula-chave para esse processo de controle do desenvolvimento do tumor. Além disso, o recrutamento de outras células imunes, notadamente de eosinófilos, tem também importante função na imunidade contra o melanoma.

Uma vez demonstrada a participação de ILC2, os autores se perguntaram se a supressão da sinalização por PD-1 (também chamado de “freio imunológico” por limitar as respostas imunes de diversos grupos celulares) poderia levar a uma melhor resposta antitumoral. A análise de sequenciamento de RNA de célula única revelou que o gene Pdcd1 encontrava-se positivamente regulado em ILC2s e experimentos com animais nocautes para esse gene mostraram que a ausência de PD-1 levava a uma maior proliferação e ativação de ILC2. O bloqueio de PD-1 com anticorpo combinado com a ativação de ILC2 por IL-33 levou a uma resposta mais robusta do eixo ILC2-eosinófilos, refletindo em diminuição do tumor.

O estudo ressalta uma possibilidade de terapia para o tratamento de melanoma, explorando o papel de células que não são usualmente investigadas quando se pensa em ação antitumoral.

Função antitumoral de ILC2. As ILC2 atuam liberando GM-CSF, IL-5 e outras citocinas, que por sua vez contribuem para a sobrevivência e aumento da função efetora dos eosinófilos no combate a células tumorais. A ativação de ILC2 por alarminas (IL-33) combinada com o tratamento com anti-PD-1 aumenta a produção de citocinas e consequentemente, da resposta antitumoral.

SUNG, Hyuna et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians,, p. 209-249, 20 ago. 2021.

SHENG, Yang et al. Predicting the Risk of Melanoma Metastasis Using an Immune Risk Score in the Melanoma Cohort. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, p. 209-249, 31 maio 2020.

CHEN, Weiwei; SHU, Qiang; FAN, Jie. Neural Regulation of Interactions Between Group 2 Innate Lymphoid Cells and Pulmonary Immune Cells. Frontiers in Immunology, , p. 1-16, 20 out. 2020.

JACQUELOT, Nicolas. Blockade of the co-inhibitory molecule PD-1 unleashes ILC2-dependent antitumor immunity in melanoma. Nature Immunology, p. 851-864, 21 jul. 2021.