Os linfócitos T CD4⁺ foliculares reguladores (T_FR) correspondem a uma subpopulação de células T reguladoras (T_REG) que controlam a autorreatividade de células B. Embora seja conhecido que as células T_REG são correlacionadas com um pior prognóstico em muitos tipos de cânceres, ainda permanece em debate a função das células T_FR em órgãos linfoides terciários desenvolvidos em um contexto tumoral. Nesse sentido, o trabalho de Eschweiler e cols. tem uma grande relevância por abordar o papel dos linfócitos T_FR no ambiente tumoral e, pelo fato dessas células T_FR apresentarem uma alta expressão das moléculas PD-1 e CTLA4, como as imunoterapias que bloqueiam o checkpoint imunológico impactariam na resposta dessas células. A partir da integração de nove conjuntos de dados publicados de sequenciamento de RNA de células únicas (scRNA-seq) e meta-análise de células T CD4+ infiltrantes de tumor de pacientes com seis tipos diferentes de cânceres, os autores detectaram uma alta porcentagem de células T_REG e, dentro desta população, 5-30% com um fenótipo de T_FR (Bcl6⁺ e/ou CXCR5⁺). Ao caracterizarem os linfócitos T_FR infiltrados no câncer de pulmão de células não pequenas, encontraram uma alta expressão de CD25, ICOS, CTLA4 e PD-1. Além disso, detectaram uma maior quantidade dessas células em órgãos linfoides terciários do que no estroma tumoral. Curiosamente, as análises do repertório de TCR de linfócitos T CD4⁺ infiltrados em câncer de cabeça e pescoço revelaram que grande parte dos clones de T_FR derivavam de células T_REG. Ademais, observaram que estes clones de células T_FR apresentavam marcadores de ativação e proliferação e, pelas análises de compartilhamento de TCR e a de trajetória das células nos agrupamentos enriquecidos em FOXP3, sugeriram que as células T_FR seriam oriundas da ativação de T_REG após reconhecimento dos antígenos tumorais pelo TCR. Em relação à atividade supressora dessas células, foi visto que eram capazes de inibir a atividade citotóxica de linfócitos T CD8⁺, inclusive de forma mais eficaz do que as próprias T_REG. Quando avaliaram a terapia antitumoral com anticorpos contra PD-1 em modelos murinos de tumor B16F10 e MC38, demonstraram que o tratamento com esse anticorpo levava a um aumento das T_FR e um aumento do volume tumoral, e que este tratamento passava a ser eficaz apenas quando administrado após a depleção de T_FR. A partir destes dados, foi realizado um tratamento sequencial, administrando anticorpos contra CTLA4 seguido de anticorpos contra PD-1, o que resultou em uma diminuição do volume tumoral e um melhor prognóstico. O mais importante foi verificar resultados similares em pacientes, nos quais o grupo administrado com anticorpos contra CTLA4 seguido de anticorpos contra PD-1 teve um melhor prognóstico e uma maior sobrevida quando comparado com os que receberam apenas anticorpos contra CTLA4 ou PD-1. Portanto, este trabalho demonstrou que as células T_FR possuíam um relevante papel supressor no ambiente tumoral, limitando a ação antineoplásica de linfócitos T CD8⁺, e que a depleção das células T_FR com a administração de anticorpos contra CTLA4 seguida do bloqueio do checkpoint imunológico com anticorpos contra PD-1 pode ser uma boa estratégia no tratamento de cânceres.