Anticorpos monoclonais contra PD-1, PD-L1 e CTLA-4 são exemplos de terapias de bloqueio do checkpoint imunológico (ICT). Essas moléculas atuam como inibidores da ativação de linfócitos T a fim de regular possíveis lesões ao hospedeiro decorrente de uma resposta imune exacerbada. As ICT são uma revolução na terapia contra o câncer e vêm sendo utilizadas no tratamento de diversos tipos de tumores, como por exemplo, o melanoma. Entretanto, apenas uma parcela dos pacientes tratados com ICT respondem ao tratamento, resultando em melhora no quadro clínico e aumento da sobrevida. Os fatores que definem a responsividade às ICT não são totalmente compreendidos, mas estudos recentes têm abordado o papel da microbiota intestinal na modulação da resposta imune por ICT. Pacientes com melanoma que respondem ao tratamento possuem uma microbiota distinta dos pacientes que não respondem. Porém, os mecanismos envolvidos nessa interferência não são totalmente conhecidos.

Nesse contexto, Choy e colaboradores estadunidenses demonstraram que o tratamento de camundongos submetidos a um modelo de melanoma com ICT resulta em translocação de bactérias do gênero Enterococcus e Lactobacillus da microbiota intestinal para os linfonodos mesentéricos, atuando como conduítes para que as bactérias alcançarem os linfonodos drenantes do tumor, bem como o interior do próprio tumor. Além disso, os autores demonstram que as células dendríticas (DC) são responsáveis por captar as bactérias do lúmen intestinal e direcioná-las tanto para os órgãos linfoides secundários quanto para o tumor, favorecendo respostas de linfócitos TCD8⁺, avaliadas pela produção da citocina IFN-γ e expressão de granzima B (GZMB).

Com base nesses achados, pode-se concluir que as ICT induzem a captação de bactérias intestinais pelas DC que, por sua vez, migram para os órgãos linfoides secundários e para o tumor, onde irão promover aumento das funções efetoras de linfócitos TCD8⁺, contribuindo para a redução do tumor. Portanto, a microbiota intestinal pode atuar como um marcador de responsividade às ICT. Além disso, a combinação das ICT com probióticos, por exemplo, pode potencializar os efeitos da terapia em pacientes com melanoma.

Figura 1. Indução da translocação bacteriana pelas terapias de bloqueio do checkpoint imunológico (ICT) potencializa as funções antitumorais de linfócitos TCD8⁺ efetores.