Os peptídeos antimicrobianos (AMPs) são componentes essenciais da resposta imune inata, exercendo ação contra diversos patógenos por meio da permeabilização da membrana bacteriana e consequente morte celular. Recentemente, estudos indicaram que peptídeos derivados da degradação via proteassoma de proteínas constitutivas do organismo podem ter similaridades estruturais com peptídeos antimicrobianos e desempenhar um papel microbicida, formando um novo grupo denominado peptídeos de defesa derivados da degradação proteassomal (PDDPs). Este estudo tem como objetivo identificar e caracterizar PDDPs, avaliar sua atividade antimicrobiana e investigar os mecanismos envolvidos em sua ação, com ênfase no peptídeo derivado da PPP1CB e no papel do regulador proteassomal PSME3 na geração desses.

O estudo investigou o papel do proteassoma na geração de peptídeos com atividade antimicrobiana (PDDPs), sugerindo que, além da apresentação de antígenos, ele também contribui diretamente para a imunidade inata. Análises bioinformáticas iniciais revelaram que 273 proteínas humanas continham sequências compatíveis com peptídeos antimicrobianos (AMPs), localizadas em regiões estruturais menos acessíveis, levantando a hipótese de que esses AMPs poderiam ser liberados por clivagem proteassomal. A partir da análise de peptídeos derivados do proteassoma, foi identificado um conjunto com forte potencial antimicrobiano. Dentre os peptídeos sintetizados, o derivado da fosfatase PPP1CB se destacou pela potente atividade contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.

Ensaios demonstraram que esse peptídeo compromete a integridade da membrana bacteriana e reduz significativamente a carga bacteriana em modelos in vivo de infecção por Pseudomonas aeruginosa, reduzindo infiltração neutrofílica e lesão tecidual, tendo efeitos comparáveis aos da tobramicina. Para confirmar sua origem proteassomal, foi utilizado o sistema dTAG, que induziu a degradação dirigida da PPP1CB, resultando na formação de peptídeos antimicrobianos e na redução de infecção por Salmonella intracelular. Adicionalmente, observou-se que infecções bacterianas alteram a atividade do proteassoma, favorecendo clivagens que geram peptídeos catiônicos. A proteína reguladora PSME3 foi essencial nesse processo, e sua ausência aumentou a susceptibilidade à infecção, destacando seu papel na modulação da atividade antimicrobiana do proteassoma.

De uma maneira geral, o estudo revela uma nova função imunológica para os proteassomas, que além de seu papel na imunidade adaptativa, atuam na geração de AMPs endógenos com atividade antimicrobiana. Esses achados abrem possibilidades terapêuticas baseadas em PDDPs, com potencial para desenvolver antibióticos naturais mais seguros e eficazes.

Figura 1: Resumo gráfico do artigo. (1) Proteínas de diversas partes do corpo são, de forma autônoma e regulatória, ubiquitinadas e levadas à degradação proteassomal. A presença da subunidade regulatória PSME3, que aumenta em um cenário de infecção bacteriana, regula a clivagem e forma peptídeos de carga positiva (catiônicos). (2) Os peptídeos de carga positiva são liberados extracelularmente. (3) Esses peptídeos conseguem interagir com as membranas das células bacterianas, carregadas negativamente, formando poros. (4) A formação de poros leva à permeabilidade de membrana e extravasamento do conteúdo da célula bacteriana, conduzindo esta à morte celular

Referência Bibliográfica

Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides, Goldeber K et al., Nature vol. 639, pages1032–1041 (2025)