Autoras: Maísa Leandro e Bruna Manuella

Editora: Profa Vanessa Carregaro Pereira

Disciplina: Tópicos Avançados em Imunologia- Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Um estudo intitulado “Rorγt-positive dendritic cells are required for the induction of peripheral regulatory T cells in response to oral antigens”, publicado no periódico Cell em maio de 2025 por Rodrigues e colaboradores¹, demonstrou como as células dendríticas (DCs) RORγt positivas são capazes de induzir células T reguladoras periféricas (pTreg) intestinais em resposta a antígenos orais.

O sistema imunológico é capaz de manter a tolerância a antígenos inofensivos em superfícies constantemente expostas ao ambiente externo, como a mucosa intestinal. As células T reguladoras periféricas (pTregs) exercem um papel central na manutenção dessa tolerância. Estudos anteriores identificaram uma subpopulação de células T reguladoras que expressam o fator de transcrição RORγt como responsável pela manutenção do ambiente tolerogênico no intestino². No entanto, as células apresentadoras de antígenos (APCs) envolvidas na indução dessas pTregs intestinais permaneciam pouco caracterizadas.

Evidências mais recentes indicam que a indução de pTregs no intestino depende de células apresentadoras de antígenos (APCs) que também expressam RORγt, incluindo células linfoides inatas do tipo 3 (ILC3s) e duas subpopulações mais raras recentemente descritas: as células Thetis (TCs) e as células Janus (JCs)^3-5. Com o objetivo de investigar o papel das APCs RORγt⁺ na indução de pTregs em resposta a antígenos orais, Rodrigues e colaboradores desenvolveram uma linhagem de camundongos com deleção seletiva de RORγt em APCs (denominados Rorc_E +7kb^Δ/Δ), permitindo a análise funcional dessas APCs sem interferir na expressão de Rorc em linfócitos T. Apesar da preservação da expressão de RORγt nas células T, os autores observaram que os camundongos Rorc_E +7kb^Δ/Δ apresentavam redução na frequência de pTregs e aumento na população de células Th2 intestinais. Esse desequilíbrio foi associado a um quadro de inflamação intestinal de baixo grau, sugerindo que a ausência de RORγt em APCs compromete a homeostase intestinal, afetando negativamente o balanço entre Tregs e Th2.

Como esse desequilíbrio imunológico poderia ser consequência de respostas disfuncionais à microbiota ou a antígenos alimentares, os autores investigaram ambas as possibilidades. A manipulação da microbiota não foi capaz de reverter o desvio Th2, sugerindo que o comprometimento da tolerância intestinal decorre, provavelmente, de uma resposta inflamatória exacerbada a antígenos alimentares. Para testar essa hipótese, foi utilizado um modelo de inflamação pulmonar alérgica, no qual a exposição oral ao antígeno antes da sensibilização induz tolerância mediada por pTregs e reduz a inflamação. Nesse modelo, os camundongos Rorc_E +7kb^Δ/Δ falharam em estabelecer tolerância oral e apresentaram aumento na resposta Th2 pulmonar, reforçando a importância das APCs RORγt⁺ na indução da tolerância oral.

Visto que estudos anteriores atribuíram às APCs RORγt⁺ (como ILC3s, TCs e JCs) um papel na indução de pTregs, foi analisado se os camundongos Rorc_E +7kb^Δ/Δ apresentavam defeitos na expressão de RORγt⁺ não somente nas ILC3, mas também nas JC e TCs. Através de uma análise de scRNA-seq de DCs intestinais e de linfonodos mesentéricos, foram identificados quatro clusters distintos de DCs RORγt⁺. Análises posteriores de predição celular indicaram que esses clusters correspondem aos subconjuntos TC I (JCs), TC II, TC III e TC IV, validando a identidade dessas APCs como TCs e JCs. Os camundongos Rorc_E +7kb^Δ/Δ exibiram redução significativa de DCs RORγt⁺ (especialmente subtipos II–IV) e ILC3s, sem alterações nas JCs. Para avaliar a contribuição específica das ILC3s para o fenótipo observado, os autores geraram um modelo de camundongo com deleção seletiva de Rorc em ILC3s, preservando as DCs RORγt⁺. Surpreendentemente, a ausência de ILC3s não impactou a frequência de pTregs nem a expansão de células Th2, indicando que o fenótipo dos camundongos Rorc_E +7kb^Δ/Δ não é consequência da perda de ILC3s.

Em conjunto, os dados de Rodrigues e colaboradores indicam que as DCs RORγt⁺, e não as ILC3s, são essenciais para a indução de pTregs intestinais e a prevenção de respostas Th2 exacerbadas frente a antígenos dietéticos, revelando um papel fundamental e previamente subestimado das DCs RORγt⁺ na manutenção da homeostase intestinal.

Fig. 1: Em condições normais (à esquerda, camundongol Rorc_E +7kb^WT/WT), DCs RORγt⁺ promovem a diferenciação de pTregs em resposta a antígenos alimentares, favorecendo o equilíbrio Treg/Th2 e sustentando um ambiente intestinal tolerogênico. Na ausência de RORγt⁺ em DCs (à direita, camundongo Rorc_E +7kb^Δ/Δ), a indução de pTregs é prejudicada, resultando em um aumento de células Th2, inflamação de baixo grau e falha na manutenção da tolerância oral.

Referências

1. Rodrigues PF, Wu S, Trsan T, et al. Rorγt-positive dendritic cells are required for the induction of peripheral regulatory T cells in response to oral antigens. Cell. 2025;188(10):2720-2737.e22. doi:10.1016/j.cell.2025.03.020
2. Yang BH, Hagemann S, Mamareli P, et al. Foxp3(+) T cells expressing RORγt represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation. Mucosal Immunol. 2016;9(2):444-457. doi:10.1038/mi.2015.74
3. Lyu M, Suzuki H, Kang L, et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature. 2022;610(7933):744-751. doi:10.1038/s41586-022-05141-x
4. Akagbosu B, Tayyebi Z, Shibu G, et al. Novel antigen-presenting cell imparts T_reg-dependent tolerance to gut microbiota. Nature. 2022;610(7933):752-760. doi:10.1038/s41586-022-05309-5
5. Kedmi, Ranit et al. “A RORγt⁺cell instructs gut microbiota-specific T_reg cell differentiation.” Nature 610,7933 (2022): 737-743. doi:10.1038/s41586-022-05089-y