Autoras: Rafaela Miranda e Rhanoica Guerra

Editor: Ademilson Panunto Castelo

Seminário apresentado junto ao Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Em um estudo intitulado “Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs”, publicado no periódico Nature, em julho de 2025, Shi B. Chia e cols. demonstraram que infecções por influenza e SARS-CoV-2 levam células disseminadas de câncer de mama a perder o fenótipo pró-dormência no pulmão, resultando em uma expansão massiva dessas células carcinomatosas em lesões metastáticas pulmonares.¹

O câncer de mama é uma doença de impacto mundial que apresenta elevada morbimortalidade. Mesmo pacientes diagnosticadas em estágios iniciais podem desenvolver metástases anos após o tratamento do tumor primário, sendo o pulmão um dos sítios metastáticos mais comuns.² Esse fenômeno de recidiva tardia é explicado pela presença de células cancerosas disseminadas (DCCs), que se desprendem do tumor primário precocemente e migram para órgãos distantes. Essas células permanecem em estado de dormência por anos ou décadas, podendo despertar e formar metástases detectáveis. Durante a dormência, essas são caracterizadas por um fenótipo mesenquimal e permanecem em bloqueio na progressão do ciclo celular, enquanto o despertar envolve uma transição fenotípica para um estado epitelial com reentrada no ciclo celular ativo. Fatores microambientais, especialmente sinais inflamatórios, parecem ser cruciais para romper essa dormência e desencadear a progressão metastática.³

Tendo como base tais informações, Chia e cols. levantaram a seguinte questão: infecções respiratórias virais, que desencadeiam respostas inflamatórias robustas no pulmão, poderiam funcionar como gatilhos ambientais para o despertar de DCCs de câncer de mama dormentes no pulmão?

Os autores demonstraram que infecções respiratórias agudas, como as causadas pelo vírus influenza A (IAV) e pelo Coronavírus 2 causador de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), podem despertar DCCs de câncer de mama presentes no pulmão. Por meio do modelo murino MMTV-Her2, que desenvolve DCCs pulmonares espontaneamente durante a progressão do tumor primário, observou-se que, antes da infecção, essas células permaneciam isoladas ou em pequenos aglomerados, sem proliferação significativa. Após a infecção por IAV, a carga metastática pulmonar aumentou de 100 a 1.000 vezes entre 3 e 15 dias pós-infecção, permanecendo elevada por meses. Esse aumento foi acompanhado de maior proliferação de células HER2⁺Ki67⁺ e de uma mudança fenotípica de um perfil mesenquimal (HER2⁺vimentina⁺) para um estado epitelial/híbrido (EpCAM⁺), característico de células DCCs despertadas. Por meio de análises transcriptômicas, observou-se que a infecção induziu vias de sinalização inflamatórias, incluindo IFN-α, IFN-γ, TNF e IL-6-JAK-STAT3. Aumentou também a expressão de genes associados à remodelação da matriz extracelular e à angiogênese nas DCCs, mecanismos conhecidos por sustentar a ativação e manutenção de células tumorais adormecidas.

A IL-6 mostrou-se essencial para o despertar inicial das DCCs, uma vez que camundongos MMTV-Her2 deficientes para IL-6 (Il6-KO) não apresentaram aumento significativo de células tumorais nem proliferação após a infecção. Em estágios posteriores, a manutenção das DCCs ativadas dependia da presença de células T CD4⁺, localizadas em estruturas linfoides pulmonares (iBALTs) formadas após a infecção. A depleção dessas células reduziu a persistência de DCCs ativas, enquanto sua ausência aumentou o recrutamento e a atividade citotóxica de células T CD8⁺, indicando que células T CD4⁺ podem suprimir a imunidade antitumoral das células T CD8⁺ e favorecer a permanência das DCCs ativadas. Infecções por SARS-CoV-2 reproduziram os achados observados com IAV, incluindo aumento progressivo de células tumorais no pulmão, proliferação, mudança fenotípica e dependência de IL-6.

Além dos resultados experimentais, ao analisar dados dos bancos UK Biobank e Flatiron Health, os autores demonstraram a relevância clínica dos achados: (1) sobreviventes de câncer que testaram positivo para SARS-CoV-2 apresentaram aumento tanto da mortalidade geral (por qualquer causa) quanto da mortalidade específica por câncer; e (2) pacientes com câncer de mama que tiveram COVID-19 apresentaram maior risco de metástase pulmonar. Em conjunto, os resultados indicam que infecções pulmonares virais podem romper a dormência metastática por mecanismos inflamatórios mediados por IL-6 e sustentados por células T CD4⁺. Logo, esses achados sugerem que infecções respiratórias virais podem aumentar o risco de metástases pulmonares em câncer de mama, apontando para a necessidade de estratégias preventivas e terapêuticas específicas voltadas a esse cenário.

Figura 1:  Em modelos de câncer de mama, o aumento de IL-6 induzido por infecções pulmonares agudas por vírus promove o despertar e a expansão de DCCs no pulmão, que passam de um fenótipo mesenquimal para um estado misto epitelial/mesenquimal. Na fase tardia da infecção viral, células T CD4⁺ sustentam a atividade e expansão das DCCs ao suprimir a resposta citotóxica de células T CD8⁺. Em conjunto, esses processos vírus-dependentes favorecem a progressão metastática pulmonar. Fonte: Extended Data Fig. 12 de Chia et al., 2025.¹

Referências

1. Chia SB et al. Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs. Nature. 2025 Jul 30. doi: 10.1038/s41586-025-09332-0.
2. World Health Organization; International Agency for Research on Cancer. Breast cancer fact sheet. GLOBOCAN 2022. Available from: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/20-breast-fact-sheet.pdf.
3. Phan TG, Croucher PI. The dormant cancer cell life cycle. Nat Rev Cancer. 2020 Jul;20(7):398-411. doi: 10.1038/s41568-020-0263-0.