Autoras: Bruna Manuella e Larissa Andrade

Editora: Daniela Carlos Sartori

Seminário apresentado junto ao Curso de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

O artigo intitulado “Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway”

A senescência celular é principalmente caracterizada pela interrupção do ciclo celular e subsequente resistência a morte celular programada (apoptose) e um perfil secretor de diversos mediadores associados à senescência (SASP)^1,2. Atualmente, a senescência está vinculada ao envelhecimento e desenvolvimento do câncer. O estresse oncogênico, perda de genes supressores de tumor, alterações metabólicas e tratamento antitumoral podem induzir a senescência celular. O processo de senescência altera as funções celulares e morfológicas, principalmente a dinâmica mitocondrial^3,4.

Dentre as mudanças mitocondriais decorrentes da senescência celular está a liberação de DNA mitocondrial (mtDNA). O mtDNA também pode ser liberado por lesões teciduais, doenças inflamatórias e câncer, sendo reconhecido como padrões moleculares associados a danos, (DAMP), que são moléculas endógenas liberadas por células danificadas ou estressadas, podendo também ativar respostas inflamatórias através do receptor Toll-like 9, da sintase cíclica de GMP-AMP (cGAS) ou do inflamassoma NLRP3⁵. No artigo,  foi investigado como as células senescentes liberam mtDNA no espaço extracelular e os efeitos pró-tumorais do mtDNA exógeno na progressão tumoral.

Usando três modelos diferentes de senescência — senescência celular induzida por perda do gene supressor de tumor PTEN (PICS), senescência induzida por oncogene (OIS) e senescência induzida por palbociclibe (senescência induzida por terapia ou TIS) — foi descoberto que as células senescentes liberam mtDNA no espaço extracelular. O mtDNA citosólico foi acondicionado em vesículas extracelulares (VEs) e liberado no microambiente tumoral, onde foi internalizado seletivamente por células supressoras derivadas de mieloides polimorfonucleares (PMN-MDSCs, também conhecidas como G-MDSCs), um subconjunto de células altamente imunossupressoras presentes no câncer de próstata^1,6,7.

O mtDNA capturado por PMN-MDSCs aumentou a sua função imunossupressora, promovendo a progressão tumoral e a resistência ao tratamento através da via cGAS-STING e NF-κB. Foi demonstrado que o mtDNA de células senescentes é liberado por meio de canais aniônicos dependentes de voltagem (VDACs). De acordo com esses dados, ao inibir farmacologicamente o canal do VDAC em células tumorais senescentes não ocorreu a liberação intracelular e exógena do mtDNA, consequentemente prevenindo a imunossupressão mediada por PMN-MDSC e restaurando a imunidade antitumoral. Essas descobertas destacam um novo mecanismo pelo qual as células senescentes contribuem para a evasão tumoral da resposta imune e sugerem que direcionar (ou bloquear/inibir) a liberação de mtDNA pode ser uma estratégia promissora para reprogramar o microambiente tumoral imunossupressor.

Figura 1. O processo de senescência induz a liberação de mtDNA, os quais são entregues para PMN-MDSCs por meio de vesículas extracelulares. Esse processo induz ativação da via cGAS-STING-NF-κB, o que favorece o desenvolvimento e manutenção do microambiente tumoral.

Referências

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