Autores: Yago Azevedo e Rhanoica Guerra

Editora: Beatriz Rossetti Ferreira

Seminário apresentado junto ao Curso de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada USP/RP

No artigo “Nociceptor neurons suppress alveolar macrophage-induced Siglec-F⁺ neutrophil-mediated inflammation to protect against pulmonary fibrosis”¹, publicado na revista Immunity, Volume 58, p.2054–2068, em agosto de 2025, por Hiroki e colaboradores, foi demonstrado que neurônios nociceptores TRPV1⁺ regulam respostas imunes no pulmão e protegem contra o agravamento da fibrose pulmonar.

A fibrose pulmonar (FP) é uma doença intersticial crônica caracterizada por um reparo tecidual anormal que leva à formação de cicatrizes nos pulmões e à perda da função pulmonar. Embora a fibrose seja uma via final comum de várias doenças pulmonares, sua causa ainda é pouco compreendida e o papel da inflamação permanece desconhecido. Estudos recentes sugerem que os nociceptores, neurônios sensoriais que detectam estímulos nocivos, podem desempenhar um papel importante na persistência ou na modulação de respostas imunológicas nos pulmões. Nesse contexto, os autores investigaram o papel de nociceptores TRPV1⁺ na regulação da resposta imunológica durante a fibrose induzida por bleomicina em camundongos.

A depleção farmacológica ou genética de nociceptores TRPV1⁺ levou à piora significativa da fibrose e ao aumento da mortalidade. Em animais sem os nociceptores, os macrófagos alveolares passaram a produzir de forma aberrante o neuropeptídeo VIP (peptídeo intestinal vasoativo), que induziu níveis elevados de TGF-β1. Essa alteração favoreceu o recrutamento de neutrófilos atípicos Siglec-F⁺, altamente propensos à formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), as quais contribuíram para o agravamento da fibrose.

Os autores mostraram que o bloqueio de VIP, bem como a deleção de VP em células hematopoiéticas reduziram o acúmulo de neutrófilos Siglec-F⁺ e a gravidade da doença, via redução da concentração de TGF-β1. Por outro lado, a administração exógena de VIP aumentou a concentração de TGF-β1 e a taxa de mortalidade dos animais com fibrose. Além disso, o bloqueio de NETs em modelos deficientes em nociceptores também resultou em melhora clínica, confirmando o papel central desse eixo nociceptores–macrófagos–neutrófilos na patologia da FP.

Em conclusão, o trabalho revela que os nociceptores TRPV1⁺ são reguladores críticos da inflamação durante a fibrose pulmonar, impedindo a produção desregulada de VIP por macrófagos e o subsequente recrutamento de neutrófilos Siglec-F⁺ produtores de NETs. Esses achados fornecem uma nova compreensão sobre circuitos neuroimunes no pulmão e sugerem potenciais alvos terapêuticos para o tratamento de doenças fibróticas.

Figura 1: Na ausência de nociceptores TRPV1⁺, macrófagos alveolares produzem de forma aberrante o peptídeo intestinal vasoativo (VIP), levando ao surgimento de neutrófilos Siglec-F⁺, mediados pela citocina TGF-β1, com alta propensão à formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), contribuindo para o agravamento da fibrose pulmonar.

Referência

¹ Hiroki, C. H, et al. Nociceptor neurons suppress alveolar macrophage‑induced Siglec‑F+ neutrophil‑mediated inflammation to protect against pulmonary fibrosis. Immunity, v. 58, n. 8, p2054-2068.  DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.002.