Autoras: Flavia Pampolha e Francielle Ferreira

Editora: Beatriz Rossetti Ferreira

Seminário apresentado junto ao Curso de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada USP/RP

Em um estudo intitulado “HIF-1α CD4⁺T cells coordinate a tissue-resident immune cell network in the lung”, publicado em março de 2026 no periódico Immunity, de Lima e colaboradores¹ revelam como as células T CD4+ que expressam o fator de transcrição HIF-1α organizam uma verdadeira rede de células imunológicas residentes no pulmão. Os achados mostram que essas células se posicionam estrategicamente na periferia das estruturas linfoides terciárias (TLSs) e, por meio da produção de IL-21, coordenam a atividade de macrófagos, células NK e linfócitos B IgA+, promovendo imunidade eficaz tanto durante a infecção por influenza quanto no adenocarcinoma pulmonar.

A resposta imune adaptativa é classicamente iniciada nos órgãos linfoides secundários, onde as células T reconhecem antígenos apresentados por células apresentadoras de antígenos (APCs). Após expansão clonal, elas migram para os sítios de inflamação ². Em contextos de inflamação crônica, doenças autoimunes e câncer que afetam o tecido pulmonar, pode ocorrer a formação de TLSs ^3,4. Essas estruturas são importantes para sustentar a produção local de anticorpos e também funcionam como nichos para recrutamento e ativação de células T ⁵. No entanto, até o momento, não estava claro como os sinais que ativam o HIF-1α se relacionam espacialmente com as TLSs, nem como essa interação influencia a diversidade e a função das células T CD4⁺ residentes no pulmão.

Usando transcriptômica espacial de pulmões de camundongos C57BL/6 infectados com influenza, os autores mostraram que o núcleo das TLSs é formado por células B com características de centro germinativo, enquanto a periferia é rica em células T, células mieloides e plasmócitos. Essa organização é acompanhada por gradientes da quimiocina CXCL13 e seu receptor CXCR5 (dominantes no núcleo) e por sinais inflamatórios e de hipóxia (mais abundantes na periferia), sugerindo que microambientes distintos modulam a diferenciação das células T.

Análises de single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) e citometria demonstraram que células T CD4⁺ com atividade de HIF-1α são mais abundantes no pulmão do que nos linfonodos, aumentam progressivamente ao longo da infecção e se concentram em células FR4⁺ (células T helper residentes - TRH). Surpreendentemente, a expressão de HIF-1α muda de localização com o tempo: no início da infecção, está concentrada no núcleo das TLS; em fases tardias, desloca-se para a periferia, sugerindo uma dinâmica espacial regulada. Esse movimento é influenciado por Bcl6, que reprime indiretamente a atividade de HIF-1α. A deleção de Bcl6 aumenta HIF-1α e leva as células T para fora do núcleo. Além disso, a formação das TLSs é essencial para a geração e manutenção dessas células T CD4⁺ com atividade de HIF-1α.

Para investigar mais a fundo o papel de HIF-1α nesse contexto, utilizou-se um modelo de deleção induzível desse fator em células T CD4⁺ (HIF1a^iKO) após a fase de priming. Os pesquisadores descobriram que HIF-1α é crítico para a manutenção de células T residentes no pulmão. Sua ausência reduz significativamente o compartimento residente e promove alterações nas células efetoras CXCR6⁺, induzindo um perfil mais Th1, sugerindo que HIF-1α contribui para a plasticidade funcional dessas células.

Mecanisticamente, HIF-1α promove a produção de IL-21 pelas células TRH. A deleção de HIF-1α levou à diminuição de IL-21 e da expressão de PD-1, e a administração exógena de IL-21 restaurou essas alterações, indicando que muitos dos efeitos de HIF-1α são mediados por essa citocina.

Do ponto de vista funcional, células T CD4⁺ HIF-1α⁺ coordenam a resposta imune no pulmão de maneira dependente de IL-21. Em um modelo de infecção secundária com influenza, camundongos HIF1a^iKO apresentaram pior saturação de oxigênio, maior carga viral e redução de IgA específica. A administração de IL-21 durante a infecção primária restaurou o controle viral. No modelo de adenocarcinoma pulmonar, a ausência de HIF-1α em células T CD4⁺ reduziu a sobrevida dos animais e foi acompanhada por diminuição de populações como T CD4⁺ FR4⁺ CXCR6⁺, ILC1s, células B IgA⁺ e macrófagos alveolares. Novamente, IL-21 exógena prolongou a sobrevida dos camundongos HIF1a^iKO.

Por fim, este estudo é o primeiro a utilizar deleção induzível e tecido-específica de HIF-1α em células T CD4⁺ para demonstrar que HIF-1α atua como um centro de plasticidade funcional no pulmão, promovendo a produção de IL-21 e coordenando uma rede imunológica que integra respostas inata e adaptativa. Os achados têm implicações diretas para o desenvolvimento de vacinas mucosas e para estratégias de imunoterapia contra infecções e no controle tumoral.

Legenda: Células T CD4+ HIF-1α+ coordenam uma rede de células imunes residentes no tecido pulmonar.

REFERÊNCIAS

1.Lima, J. de, Swarnalekha, N., Depew, C. E., Bartoszek, E., Litzler, L. C., Esposito, M., Erber, M., Camarasa, T. M. N., Iseppi, L., Künzli, M., Shenoy, A. T., Lammens, I., Vanhee, S., Lambrecht, B. N., Goldrath, A. W., Sun, J., Schreiner, D., & King, C. G. (2026). HIF-1α+ CD4+ T cells coordinate a tissue-resident immune cell network in the lung. Immunity, 0(0). https://doi.org/10.1016/J.IMMUNI.2026.01.023

2.Gong, C., Linderman, J. J., & Kirschner, D (2014). Harnessing the heterogeneity of T cell differentiation fate to fine-tune generation of effector and memory T cells. Frontiers in immunology, 5 (FEB), 64248. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2014.00057/TEXT

3.Ruddle, N. H. (2020). Basics of inducible Lymphoid Organs. Current Topics in Microbiology and Immunology, 426, 1–19. https://doi.org/10.1007/82_2020_218

4.Teillaud, J. L., Houel, A., Panouillot, M., Riffard, C., & Dieu-Nosjean, M. C. (2024). Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity. Nature Reviews Cancer 2024 24:9, 24(9), 629–646. https://doi.org/10.1038/s41568-024-00728-0

5.Halle, S., Dujardin, H. C., Bakocevic, N., Fleige, H., Danzer, H., Willenzon, S., Suezer, Y., Hämmerling, G., Garbi, N., Sutter, G., Worbs, T., & Förster, R. (2009). Induced bronchus-associated lymphoid tissue serves as a general priming site for T cells and is maintained by dendritic cells. Journal of Experimental Medicine, 206(12), 2593–2601. https://doi.org/10.1084/JEM.20091472