Autoras: Carolina Bifano e Gabriélly Trindade

Editor: Prof. Dr. Marco Ataíde

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Recentemente, foi publicado no periódico Immunity o estudo intitulado “NF-κB-activated fibroblasts orchestrate inflammaging and emergence of pro-inflammatory granzyme K⁺ T cells”, no qual Nancy C. Allen e colaboradores investigam como a ativação de NF-κB em fibroblastos contribui para o processo de "inflammaging", promovendo o surgimento de células T CD8⁺ exaustas produtoras de Granzima K (GZMK), aumentando a suscetibilidade a doenças inflamatórias em idosos.¹

O processo de inflamação crônica decorrente da idade, ou inflammaging, é caracterizado por algumas particularidades, como o acúmulo de células envelhecidas (senescentes) que são capazes de modular o microambiente de forma a torná-lo mais inflamatório, principalmente através da liberação de moléculas pró-inflamatórias, denominadas de SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)². Contudo, este estado inflamatório é associado a maior suscetibilidade a infecções pulmonares, principalmente em idosos³.

O grupo iniciou a investigação das diferenças estruturais no tecido pulmonar de camundongos envelhecidos, destacando a presença de estruturas linfoides terciárias conhecidas como BALT (Tecido Linfoide Associado aos Brônquios). As análises espaciais revelaram uma abundante presença de linfócitos T e B, macrófagos intersticiais e fibroblastos nessas estruturas. De forma interessante, o grupo identifica células T CD8⁺ produtoras de Granzima K (GZMK⁺) que expressam marcadores associados ao perfil de exaustão. Além disso, demonstram que essas células estão localizadas próximas a outras populações celulares, sugerindo interações importantes no microambiente do tecido.

Baseando-se em estudos anteriores que evidenciam a importância dos fibroblastos adventiciais no feixe broncovascular para a manutenção da imunidade pulmonar, o grupo observa, tanto em modelos animais quanto em humanos, um aumento significativo dessas células nos pulmões envelhecidos, além de um enriquecimento de genes-alvo do fator de transcrição NF-κB.

Considerando a regulação induzida pela ativação de NF-κB, o grupo observou que, no modelo animal com deleção do gene responsável por codificar a enzima TNFAIP3 (Dermo1 Tnfaip3-deleted), que desempenha esse papel regulador, os animais apresentam um fenótipo inflamatório pulmonar semelhante ao observado em camundongos envelhecidos, além de sinais de envelhecimento acelerado.

O grupo desenvolveu um modelo animal de envelhecimento acelerado que permite o rastreamento e a deleção das células produtoras de GZMK⁺ (Dermo1 Tnfaip3-deleted:GATOR). A partir desse modelo, foi identificado que o fenótipo de exaustão observado em animais envelhecidos, tanto de forma natural quanto acelerada, é distinto daquele encontrado durante infecções crônicas, destacando a predominância de células em um estado de exaustão intermediária.

Foi demonstrado que a ativação do NF-κB em fibroblastos adventiciais é responsável pela produção de quimiocinas que promovem o recrutamento de monócitos. Esses monócitos recrutados se diferenciam em macrófagos intersticiais produtores de IL-15 nos pulmões, induzindo a expressão de GZMK em células T CD8⁺ com um estado de exaustão intermediária.

Considerando a suscetibilidade dos idosos ao desenvolvimento da Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SDRA), especialmente após infecções, o grupo correlacionou o aumento de células T CD8⁺ GZMK⁺ no modelo de envelhecimento acelerado com um processo inflamatório exacerbado, caracterizado pelo infiltrado de neutrófilos e maior dano tecidual nos pulmões após a indução da síndrome por LPS. A deleção de células T CD8⁺ GZMK⁺ nesse modelo foi capaz de reverter esse quadro inflamatório e reduzir o dano tecidual.

Por fim, o grupo analisa dados de pacientes que tiveram COVID-19 grave ou não grave e correlacionaram positivamente a gravidade da doença com a ativação da via de NF-κB e a quantidade de células T CD8⁺ GZMK⁺.

Durante o envelhecimento, os fibroblastos adventiciais nos pulmões ativam vias dependentes de NF-κB, impulsionando a migração de monócitos para o tecido pulmonar. Esses monócitos se diferenciam em macrófagos intersticiais que produzem IL-15. Essa citocina, por sua vez, estimula as células T CD8⁺ a aumentarem a produção de granzima K, criando um microambiente pró-inflamatório. Esse processo resulta no recrutamento predominante de neutrófilos, o que contribui para o dano tecidual observado em condições inflamatórias, como a síndrome do desconforto respiratório agudo.

Referências

1. ALLEN, N. C. et al. NF-κB-activated fibroblasts orchestrate inflammaging and emergence of pro-inflammatory granzyme K⁺ T cells. Immunity, mar. 2026.
2. HUANG, W. et al. Cellular senescence: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Nephrol, oct. 2022.
3. SCHNEIDER, J. L. et al. The aging lung: Physiology, disease, and immunity. Cell, apr. 2021.