Autoras: Gabriélly Trindade e Thaílla Pacheco

Editor: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Recentemente, foi publicado no periódico Nature Immunology o estudo intitulado “Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity”. Nesse trabalho, Qi-Xiang Ma e colaboradores demonstraram que os α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs) derivados de tumores modulam a função de macrófagos associados ao tumor (TAMs) por meio da sinalização de Notch2, favorecendo a formação de um microambiente imunológico permissivo ao crescimento tumoral.¹

As células cancerosas frequentemente dependem de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) para sustentar sua proliferação e atender às elevadas demandas metabólicas das células tumorais. Além de atuarem como fonte de nutrientes, esses aminoácidos podem ativar a via mTORC1, um importante regulador do crescimento celular. No entanto, ainda se sabe pouco sobre o papel dos α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs), metabólitos gerados durante a degradação desses aminoácidos, no contexto do câncer. Considerando que diversos tumores apresentam aumento da captação e do catabolismo de BCAAs,² e que os BCKAs são produzidos pela ação das transaminases BCAT1 e BCAT2, os autores investigaram se a geração desses metabólitos poderia influenciar a progressão tumoral e a resposta imunológica no microambiente tumoral. Para isso, desenvolveram um modelo autóctone de câncer de pulmão em camundongos com deficiência de BCAT1 ou BCAT2. Os resultados mostraram que o nocaute do gene Bcat1 (BCAT1-KO) reduziu significativamente o crescimento tumoral e aumentou a sobrevida dos animais, efeito associado à ativação de vias pró-inflamatórias e antitumorais.

Em modelo murino, a ausência de BCAT1 nas células tumorais teve um impacto direto no infiltrado inflamatório, resultando em menor quantidade de macrófagos associados ao tumor (TAMs), os quais apresentaram um perfil pró-inflamatório, acompanhado por maior infiltração de células T CD8⁺ e células NK. Em biópsias de câncer de pulmão humano, observou-se uma associação entre alta expressão de BCAT1, maior infiltração de TAMs e menor sobrevida dos pacientes.

O grupo identificou uma diminuição na quantidade de BCKAs no microambiente tumoral na ausência de BCAT1. A suplementação com BCKAs em animais portadores de tumores BCAT1-KO esteve associada ao aumento de marcadores relacionados ao fenótipo M2 nos TAMs e à redução de sua capacidade fagocítica, sugerindo um papel desses metabólitos na programação imunossupressora dessas células.

Foi demonstrado que, após serem produzidos e liberados pelas células tumorais no microambiente, os BCKAs são captados pelos TAMs. Para identificar o mecanismo responsável por essa captação, os autores realizaram uma triagem de perda de função baseada em CRISPR direcionada a transportadores de solutos. Os resultados permitiram identificar o transportador MCT1 (gene Slc16a1) como o principal mediador da captação de BCKAs pelos TAMs, contribuindo para a sua programação imunossupressora.

Ao aprofundar suas investigações, o grupo demonstrou que os BCKAs modulam a sinalização de Notch2 em TAMs. Após a ativação canônica de Notch2 e a geração da forma ativa do receptor, NICD2, os BCKAs ligam-se diretamente ao domínio PEST dessa proteína. Essa interação inibe sua ubiquitinação pela ligase E3 FBXW7 e, consequentemente, sua degradação. Como resultado, ocorre a estabilização de NICD2, favorecendo sua translocação para o núcleo e a ativação de programas transcricionais associados a um perfil imunossupressor dos TAMs, o que contribui para o crescimento tumoral.

Em conjunto, os resultados demonstram que metabólitos derivados do catabolismo de BCAAs atuam como importantes mediadores da comunicação entre células tumorais e o sistema imunológico. Ao estabilizar NICD2 em TAMs, os BCKAs favorecem a formação de um microambiente imunossupressor que contribui para a progressão tumoral. Além de ampliar a compreensão sobre a interação entre metabolismo e imunidade no câncer, esses achados apontam BCAT1, MCT1 e a via de sinalização Notch2 como potenciais alvos terapêuticos.

Figura 1. Representação esquemática do mecanismo pelo qual os BCKAs derivados de tumores promovem imunossupressão no microambiente tumoral. Nas células tumorais, a BCAT1 converte aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) em α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs), incluindo KIC, KIV e KMV, que são posteriormente liberados no microambiente tumoral. Esses metabólitos são captados pelos macrófagos associados ao tumor (TAMs) por meio do transportador MCT1/SLC16A1, onde interagem diretamente com o domínio PEST de NICD2, impedindo sua ubiquitinação e degradação mediadas por FBXW7. A estabilização de NICD2 intensifica a sinalização de Notch2 e induz a expressão de genes imunossupressores, favorecendo que TAMs adquiram características associadas a um fenótipo pró-tumoral.

Referências

1. Ma QX, Zhao R, Han JX, et al. Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity. Nat Immunol, v. 27, n. 6, p. 1169-1183, 2026. DOI: 10.1038/s41590-026-02484-9

2. Mayers, J. R. et al. Tissue of origin dictates branched-chain amino acid metabolism in mutant Kras-driven cancers. Science, v. 353, n. 6304, p. 1161–1165, 2016. DOI: 10.1126/science.aaf5171.