Autores: Christian Alves e Pietra Buratto

Editor: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Um estudo recente, intitulado “Aged circulating CD8⁺ T cells and their secreted factors drive cognitive decline”, publicado na revista Immunity em 9 de junho de 2026, por Juliana Sucharov e colaboradores, apresentou evidências de que células T CD8⁺ envelhecidas e seus fatores secretados contribuem para o declínio cognitivo associado ao envelhecimento.

Os resultados demonstraram que, durante esse processo, essas células adquirem características associadas à imunossenescência e passam a liberar a protease granzima K (GZMK), que contribui para alterações no hipocampo e para o comprometimento da função cognitiva em animais. Esses achados reforçam o papel da imunossenescência nesse processo e apontam a GZMK como um potencial alvo terapêutico. ¹

Ao longo da vida, o sistema imunológico sofre alterações associadas ao envelhecimento, fenômeno conhecido como imunossenescência, que está relacionada ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.² Também está bem estabelecida na literatura a interação entre o sistema imunológico e o hipocampo, região essencial para o aprendizado e a memória.

Sabe-se que, em situações fisiológicas, fatores secretados por células imunes podem contribuir para a neurogênese no cérebro adulto. Em contrapartida, em condições patológicas, como em estados inflamatórios, essas células passam a secretar fatores que inibem a formação de novos neurônios, contribuindo para o declínio cognitivo ao longo da vida.³

A fim de estudar especificamente o papel dos linfócitos T CD8⁺ circulantes e seus fatores secretados na região do hipocampo, os autores utilizaram um modelo de parabiose heterocrônica, no qual um animal jovem e um animal envelhecido são unidos cirurgicamente para compartilhar a circulação sanguínea. Nesse modelo, observaram que as células T CD8⁺ tendem a manter o perfil transcricional e fenotípico característico da idade de origem, sugerindo que essas células são relativamente refratárias à influência do microambiente jovem ou envelhecido.

Para avaliar o impacto dessas células na cognição, os autores utilizaram o teste RAWM (Radial Arm Water Maze). Camundongos jovens depletados de células T CD8⁺, que receberam células T CD8⁺ envelhecidas, apresentaram pior desempenho quando comparados a animais jovens. Além disso, neurônios do hipocampo dos animais expostos às células envelhecidas exibiram menor expressão de moléculas relacionadas à plasticidade sináptica, como Sinapsina 1, indicando que células T CD8⁺ envelhecidas regulam negativamente o aprendizado e a memória.

Para compreender o mecanismo envolvido, os autores trataram células T CD8⁺ envelhecidas com toxina pertussis (PTX), que inibe a sinalização mediada por proteínas Gαi/o, envolvida na regulação de processos como ativação e migração celular. Embora o tratamento reduzisse o acúmulo dessas células nos linfonodos, ele não alterou sua presença no hipocampo. Entretanto, análise por sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq) mostrou que a maioria das alterações transcricionais observadas em neurônios excitatórios foi revertida após o tratamento, sugerindo que o estado funcional das células T CD8⁺, e não sua simples presença no tecido cerebral, é determinante para as alterações observadas.

Por fim, o estudo investigou qual fator secretado pelas células T CD8⁺ envelhecidas seria responsável pelo comprometimento cognitivo. As análises transcriptômicas revelaram que a granzima K (GZMK) era altamente expressa em células T CD8⁺ de memória efetoras associadas ao envelhecimento. A superexpressão ectópica de GZMK em células T CD8⁺ jovens foi suficiente para induzir déficits cognitivos em camundongos jovens, enquanto o aumento sistêmico dessa proteína também reproduziu o fenótipo de envelhecimento, mesmo sem sua detecção no parênquima cerebral, sugerindo que sua ação ocorre principalmente sobre células da barreira hematoencefálica e da vasculatura cerebral. Além disso, mostraram que o bloqueio da GZMK por meio de anticorpos neutralizantes em camundongos melhorou o desempenho cognitivo dos animais, reforçando seu papel na função patológica dos linfócitos T CD8⁺ envelhecidos.

Em conjunto, os resultados deste estudo demonstram que células T CD8⁺ circulantes envelhecidas desempenham um papel ativo no declínio cognitivo associado ao envelhecimento, sem necessidade de infiltração significativa no parênquima cerebral. Os autores mostram que a ativação dessas células e a secreção de GZMK promovem alterações na plasticidade sináptica e na função do hipocampo, comprometendo o aprendizado e a memória. Ao identificar um novo mecanismo de comunicação entre o sistema imunológico periférico e o sistema nervoso central, o estudo também aponta as células T CD8⁺ envelhecidas e a GZMK como potenciais alvos terapêuticos para prevenir ou retardar o comprometimento cognitivo relacionado ao envelhecimento.

Figura 1: Desenho esquemático do modelo de parabiose heterocrônica, no qual um animal jovem e um animal envelhecido são unidos cirurgicamente, permitindo o compartilhamento da circulação sanguínea e a migração de células entre ambos. Nesse contexto, linfócitos T CD8⁺ envelhecidos que circulam na vasculatura cerebral secretam granzima K (GZMK), comprometendo a plasticidade neuronal e promovendo o declínio cognitivo. A inibição de células T CD8⁺ ou da GZMK reverteu esses efeitos em animais envelhecidos, resultando em melhora da função cognitiva.

Referências bibliográficas

1. SUCHAROV, J.; BIERI, G.; PRATT, K. J. B.; PHILP, A. R.; AGHAYEV, T.; SAHOTA, S.; REMESAL, L.; SCHROER, A. B.; SNETHLAGE, C. E.; CHU, R.; HOLMES, Z. J.; COUTHOUIS, J.; VILLEDA, S. A. Aged circulating CD8⁺ T cells and their secreted factors drive cognitive decline. Immunity, v. 59, n. 6, p. 1651–1666.e8, 2026. DOI: 10.1016/j.immuni.2026.04.014.
2. VILLEDA, S. A.; LUO, J.; MOSHER, K. I.; ZOU, B.; BRITSCHGI, M.; BIERI, G.; et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature, London, v. 477, n. 7362, p. 90–94, 2011. DOI: 10.1038/nature10357.
3. CARPENTIER, P. A.; PALMER, T. D. Immune influence on adult neural stem cell regulation and function. Neuron, v. 64, n. 1, p. 79–92, 2009. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.08.038.