Autores: Ana Carolina Carvalho e Christian Alves

Editora: Profa. Dra. Beatriz Rossetti Ferreira

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP

Recentemente, foi publicado no periódico Nature o estudo intitulado “Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation”, no qual Xing e colaboradores desvendam um mecanismo-chave que explica a alta prevalência de alergias no início da vida¹. Os pesquisadores identificaram que a exposição a alérgenos na pele de camundongos neonatos, ao contrário do que ocorre em adultos, desencadeia uma resposta inflamatória local única. Essa resposta é mediada por uma subpopulação de células dendríticas (DCs) com um estado funcional particular, denominada “peripheral immune-inducer dendritic cells” (pii-DCs), e por células Tγδ produtoras de IL-17, o que programa o sistema imune para respostas alérgicas exacerbadas em desafios futuros.

Para entender como a idade influencia as respostas imunes precoces, os autores inocularam extrato de ácaro da poeira doméstica (HDM) na pele de camundongos neonatos com quatro dias de vida e os compararam aos de adultos (60 dias). De forma notável, apenas os neonatos apresentaram inflamação cutânea evidente. Essa resposta mostrou-se específica, pois não foi desencadeada por outros estímulos como Staphylococcus aureus, indicando uma reação direcionada, não inespecífica.

A pergunta seguinte era se essa exposição precoce teria impacto nas respostas futuras. A resposta foi sim. Quando esses animais previamente expostos ao HDM na pele foram desafiados posteriormente pela via nasal, desenvolveram uma resposta inflamatória pulmonar do tipo 2 exacerbada, muito mais intensa do que em controles. A existência de uma janela temporal crítica ficou evidente: quando a primeira exposição ocorreu aos 14 dias de vida, a resposta inflamatória pulmonar subsequente foi significativamente menos intensa, o que indica que o sistema imune neonatal possui características únicas que favorecem essa programação inflamatória.

A análise do perfil inflamatório na pele revelou uma surpresa. Enquanto os linfonodos drenantes apresentavam uma resposta clássica do tipo 2, a pele era dominada por um perfil do tipo 17, com acúmulo de células Tγδ produtoras de IL-17. Essas células eram ativadas diretamente no tecido, sem necessidade de migrar para os linfonodos, um achado que foge ao paradigma clássico da ativação imune.

A grande questão era: quem estaria ativando essas células localmente? A resposta veio com a identificação das “peripheral immune-inducer dendritic cells” (pii-DCs), uma subpopulação específica de células dendríticas convencionais do tipo 2 (cDC2, marcadas por CD301b). Após capturar o alérgeno, essas células adquirem um estado funcional particular, passando a produzir IL-23, uma citocina essencial para a ativação e manutenção das células Tγδ17 na pele.

O que torna as DCs dos neonatos capazes de adotar esse estado pii? Os autores descobriram que a resposta está em um “interruptor” sistêmico: baixos níveis de glicocorticoides circulantes, uma característica da imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) no início da vida. Em camundongos adultos, níveis mais elevados de glicocorticoides impedem a ativação das DCs. Para comprovar essa relação causal, os autores removeram o receptor de glicocorticoide especificamente em células dendríticas de animais adultos. Esse simples ato foi suficiente para reproduzir o fenótipo observado nos neonatos, com ativação das pii-DCs e o desenvolvimento de inflamação cutânea ao HDM, demonstrando que a sinalização do hormônio é fundamental para suprimir esse estado de hiperreatividade.

Em suma, o estudo mostra que essa resposta inicial, mediada por pii-DCs e células Tγδ17 na pele, é essencial para moldar respostas alérgicas futuras. Em outras palavras, eventos imunológicos precoces, embora efêmeros, são capazes de programar o sistema imune e influenciar o desenvolvimento de inflamações em órgãos distantes, como o pulmão, o que destaca a importância crítica do início da vida na determinação de doenças alérgicas.

Essa descoberta oferece uma base biológica para a compreensão da origem precoce de doenças como a dermatite atópica e a asma, e aponta para novas estratégias de intervenção focadas no equilíbrio desse eixo neuroimune, ainda no início da vida.

Durante a exposição cutânea a alérgenos na fase neonatal, baixos níveis de glicocorticoides permitem que células dendríticas derivadas de cDC2 expressem CD301b e assumam o estado funcional de pii-DCs. Essas células produzem IL-23, que ativa localmente células Tγδ17 produtoras de IL-17 sem necessidade de migração para linfonodos. Essa resposta inflamatória cutânea inicial programa o sistema imune de forma duradoura. Quando o mesmo animal é desafiado posteriormente pela via nasal, ocorre uma resposta pulmonar do tipo 2 exacerbada. Em contraste, em adultos ou em neonatos expostos tardiamente (após o fechamento da janela crítica), os níveis mais elevados de glicocorticoides suprimem a formação de pii-DCs, impedindo a ativação de Tγδ17 e reduzindo a susceptibilidade à alergia pulmonar. Assim, o período neonatal representa uma janela crítica na qual o eixo pii-DC/Tγδ17/IL-23 determina o risco futuro de doenças alérgicas.

Referências

1. Xing, Y., Reznikov, I., Ahmed, A.N. et al. Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation. Nature 652, 1308–1317 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10162-x