As células T CD4+ são componentes-chave da resposta imune durante infecções pulmonares e podem mediar a protecção contra a tuberculose (TB) ou a gripe. No entanto, as células T CD4+ também podem promover patologia pulmonar durante essas infecções, tornando pouco claro como essas células controlam tais efeitos discrepantes.

Em um artigo publicado na Cell Reports, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e colaboradores observaram que o acúmulo exagerado de células T CD4+ parenquimatosas pode promover danos pulmonares. O experimento, conduzido no Departamento de Imunologia do ICB/USP, foi realizado com ratos com TB hipervirulenta e influenza.

“Nossos dados mostraram que as células T CD4, que até então eram descritas como protetoras, na verdade eram uma das causas de piora da doença. A depleção destas células no momento em que a doença começaria a se agravar previne o desenvolvimento de formas graves de tuberculose pulmonar”, explica Igor Santiago-Carvalho, autor do artigo.

O grupo também observou, por meio de diferentes experimentos, que o que determina a proteção ou o agravamento da doença é o número de células T CD4 parenquimatosas. “Altos números podem provocar o agravamento da patologia pulmonar e reduzir a sobrevivência dos camundongos infectados, enquanto números intermediários são suficientes para controlar a infecção sem causar dano ao tecido. Neste momento nós começamos a buscar os possíveis mecanismos responsáveis pelo acúmulo das células T CD4 no parênquima pulmonar”, comenta o pesquisador.

O artigo está disponível no link: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01460-2 

Autores: Igor Santiago-Carvalho, Gislane Almeida-Santos, Bruna Gois Macedo, Caio Cesar Barbosa-Bomfim, Fabricio Moreira Almeida, Marcos Vinícios Pinheiro Cione, Trupti Vardam-Kaur, Mia Masuda, Sarah Van Dijk, Bruno Marcel Melo, Rogério Silva do Nascimento, Rebeka da Conceição Souza, Alba Lucínia Peixoto-Rangel, Robson Coutinho-Silva, Mario Hiroyuki Hirata, José Carlos Alves-Filho, José Maria Álvarez, Elena Lassounskaia, Henrique Borges da Silva, Maria Regina D'Império-Lima.

 Leia abaixo o resumo da pesquisa escrito pelo imunologista Igor Santiago-Carvalho:

As células T CD4 são cruciais para a proteção contra diferentes infecções pulmonares, como a tuberculose, por exemplo. Quando comecei meu doutorado em 2018, nós queríamos estudar a resposta dessas células na tuberculose grave (causada por cepas micobacterianas hipervirulentas), na intenção de potencializar o número dessas células no parênquima pulmonar, e teoricamente aumentar a proteção do hospedeiro contra a infecção. Mas quando começamos nossos experimentos, obtivemos resultados que nos mostraram que a coisa não era tão simples como pensávamos. Nossos dados mostraram que as células T CD4 que até então eram descritas como protetoras, na verdade, eram uma das causas de piora da doença. A depleção destas células no momento em que a doença começaria a se agravar previne o desenvolvimento de formas graves de tuberculose pulmonar. Mais tarde, nós observamos através de diferentes experimentos que o que determina proteção ou piora da doença é o número das células T CD4 parenquimatosas. Altos números provoca o agravamento da patologia pulmonar e reduz a sobrevivência dos camundongos infectados, enquanto numerosos intermediários são suficientes para controlar a infecção sem causar dano ao tecido. Neste momento nós começamos a buscar os possíveis mecanismos responsáveis pelo acúmulo das células T CD4 no parênquima pulmonar.

Quando me juntei ao grupo de pesquisa da Prof. Maria Regina, eles já haviam começado a construir uma história mostrando o papel do reconhecimento de sinais de dano, mais especificamente o ATP extracelular (eATP) pelo receptor purinérgico P2X7. Em 2014 eles mostraram que a expressão de P2X7 contribui para o agravamento da tuberculose causada por cepas micobacterianas hiper virulentas. Mais tarde, em 2017, eles reportaram que esse fenômeno era decorrente da expressão de P2X7 especificamente em células imunes. Além disso, quando a sinalização via P2X7 é bloqueada farmacologicamente o agravamento da doença é prevenido e curiosamente o número de células T CD4 parenquimatosas é reduzido. Por isso, nós investigamos se o reconhecimento do eATP via P2X7 era responsável pelo acúmulo de altos números de células T CD4 parenquimatosas. E utilizando diferentes e sofisticados modelos experimentais, nós mostramos que a sinalização via P2X7 dita o acúmulo destas células no parênquima pulmonar, levando ao agravamento da tuberculose em camundongos.

Nós então nos preocupamos em entender se esse fenômeno era específico da tuberculose ou se isso se aplicava a outra infeccao pulmonar, como a causada pelo vírus influenza. Para isso, eu fiz experimentos no laboratório do Dr. Henrique Borges da Silva no Hospital Mayo Clinic (Arizona – EUA). Os dados gerados confirmaram que o acúmulo de células T CD4 parenquimatosas e o agravamento da patologia pulmonar mediado por P2X7 também se aplicada para a infeccao por influenza vírus. Mostramos que sentindo o eATP via P2X7, as células T CD4 conseguem aumentar a expressão de CXCR3, um receptor de quimiocina crucial para a entrada no parênquima pulmonar. Nós também avaliamos esses achados utilizando amostras de pacientes que possuem polimorfismo de perda de função ou ganho de função de P2X7, onde ao tratarmos as células T CD4 do PBMC desses indivíduos com eATP, elas aumentam significativamente a expressão de CXCR3.

Nós acreditamos que este artigo traz uma quebra de paradigma muito importante quanto ao papel protetor das células T CD4 em infecções pulmonares graves, onde antes estas células eram conhecidas apenas como protetoras e agora temos evidências de que elas também podem ser patogênicas em alguns contextos.