O desenvolvimento de uma resposta imunológica de memória funcional é necessário para a proteção contra doenças. Estudos anteriores identificaram que a frequência dos precursores de células T é determinante na dinâmica da imunodominância e diferenciação da memória celular em murinos. No entanto, pouco se sabe acerca dessa dinâmica na resposta das células T humanas, especialmente das células T CD4. Um melhor entendimento sobre a composição dos precursores em um contexto pré-imune e como o repertório celular altera-se após desafio, como por exemplo, vacinação, é de grande interesse para otimização da resposta imunológica de seres humanos contra patógenos existentes e emergentes. Curiosamente, estudos com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) demonstraram a presença de células T com perfil de memória em indivíduos não expostos ao HIV. Essas células T de memória preexistentes expressam todos os marcadores de uma célula de memória convencional, sendo sugerido que são importantes para proteção quando o indivíduo é exposto ao patógeno. O grupo de pesquisa da Professora Laura F. Su, da Universidade de Pensilvânia, examinou a dinâmica do repertório de células T CD4 de indivíduos adultos saudáveis antes e após imunização com a vacina contra a febra amarela (YF). Para tanto, isolaram linfócitos do sangue desses indivíduos antes da vacinação e em diversos períodos pós-vacinação, fazendo análises de citometria de fluxo com uso de diversos tetrâmeros de moléculas do MHC de classe II e peptídeos de proteínas do vírus da YF (YFV), bem como marcadores celulares. Após a seleção dos tetrâmeros/peptídeos e o enriquecimento dos linfócitos nas amostras, os autores observaram que, antes da vacinação, cerca de 55% das células T ao qual os tetrâmeros ligavam-se eram de células de memória preexistentes. Duas semanas após a vacinação, houve aumento do número de células T CD4 que eram ligadas pelos tetrâmeros/peptídeos, ocorrendo nesse tempo o pico de expansão. Surpreendentemente, as populações de células T que eram raras na pré-vacinação foram as que mais expandiram-se no período de duas semanas e mantiveram-se como as populações mais numerosas nas amostras dos doadores após 7 meses da vacinação. Além disso, algumas das maiores populações de células de memória das amostras pré-vacina diminuíram após a vacinação. Todavia, foi demonstrado que essas células eram funcionais e com potencial proliferativo intacto. Sendo assim, os autores discutem que a memória preexistente possa ter função em uma resposta rápida contra patógenos, enquanto os precursores raros se expandem e dominam as fases seguintes da resposta imunológica. Utilizando-se de técnicas de sequenciamento de RNAm de receptores de células T (TCRs) de célula única de amostras obtidas após a vacinação, os autores demonstraram a reorganização da hierarquia clonal induzida pela vacinação. Sendo assim, populações que possuíam maior diversidade de TCRs, mesmo que inicialmente pequenas, apresentaram maior magnitude de expansão e eram mais responsivas ao antígeno viral. Por outro lado, populações com células T CD4 majoritariamente de memória preexistentes possuíam baixa diversidade e não se expandiram, restando ainda dúvidas sobre os motivos pelo qual a proliferação dessas células mostrou-se insignificante. Em suma, a vacinação reestruturou o perfil dos precursores em favor da resposta imunológica mais efetiva.