Metástases são tumores secundários que se desenvolvem em sítios distantes do tumor primário¹, sendo a causa primária de morte em pacientes com câncer². A progressão do tumor primário envolve a secreção de fatores sistêmicos que levam à expansão de células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras na medula óssea. Essas células entram na circulação e migram para um sítio secundário, denominado nicho pré-metastático, onde se diferenciam em células mielóides imunossupressoras^3,4. O estudo de Kaczanowska et al., publicado na Cell em abril de 2021, buscou investigar o papel da imunossupressão das células mielóides na formação da metástase e utilizar essas células para o desenvolvimento de uma imunoterapia baseada no transporte de IL-12⁵, uma citocina com potente atividade antitumoral⁶. Iniciando os experimentos, os autores buscaram avaliar a dinâmica das populações do sistema imune e a expressão gênica no ambiente pré-metastático por meio da citometria de fluxo e sequenciamento, e mostraram que camundongos com tumores primários apresentavam aumento de células mielóides no nicho pré-metastático e essas eram responsáveis pela expressão de genes imunossupressores no local; observaram também redução na quantidade e efetividade de células T nesse microambiente. Tendo caracterizado o ambiente pré-metastático e sabendo-se que as células mielóides apresentavam-se aumentadas na circulação e em tumores em animais inoculados com células cancerígenas, Kaczanowska et al. geraram células mielóides produtoras de IL-12 a partir de células tronco hematopoiéticas e progenitoras para que essas, uma vez injetadas na circulação de animais com tumores primários fossem capazes de adentrar o ambiente pré-metastático e liberar IL-12. Utilizando-se dessa ferramenta, os autores mostraram que o tratamento foi capaz de remodelar o microambiente metastático promovendo aumento e ativação de células T, entre outros leucócitos, necessários para a montagem de uma resposta imune adaptativa efetora, como células Natural Killer e células dendríticas. Ao avaliarem o perfil de expressão gênica nesse nicho, observaram também que o tratamento com as células mielóides produtoras de IL-12 promoveu uma reprogramação transcricional revertendo o panorama imunossupressor presente no microambiente pré-metastático. Além disso, o tratamento ainda foi capaz de aumentar a sobrevida e reduzir a carga tumoral primária e metastática dos animais quando comparados com animais não tratados. Ao mimetizarem tratamentos clínicos, os autores mostraram que o pré-tratamento com quimioterápicos ou o tratamento concomitante com transferência adotiva de células T foram capazes de potencializar o tratamento com as células mielóides produtoras de IL-12. Buscando melhor entender os mecanismos envolvidos na regulação do microambiente pré-metastático, Kaczanowska e colaboradores mostraram que o delivery de IL-12 no nicho pré-metastático promovia a produção de IFN-g por células T CD8⁺ localmente, sendo IFN-g importante na limitação da progressão metastática. Por fim, células mielóides produtoras de IL-12 obtidas a partir de células de sangue periférico humano e a capacidade dessas células geneticamente modificadas em induzir a produção de IFNg por linfócitos em cultura sugere a viabilidade da implementação desse tratamento em pacientes com tumores. Os resultados apresentados permitem concluir que as células mielóides geneticamente modificadas produtoras de IL-12 modulam o programa de supressão imune presente no microambiente pré-metastático, reequilibram o nicho tumoral, impedindo a formação da metástase.

1 - FARES, Jawad et al. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal transduction and targeted therapy, v. 5, n. 1, p. 1-17, 2020.

2 - STEEG, Patricia S. Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges. Nature medicine, v. 12, n. 8, p. 895-904, 2006.

3 - KAPLAN, Rosandra N. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature, v. 438, n. 7069, p. 820-827, 2005.

4 - GILES, Amber Jin et al. Activation of hematopoietic stem/progenitor cells promotes immunosuppression within the pre–metastatic niche. Cancer research, v. 76, n. 6, p. 1335-1347, 2016.

5 - KACZANOWSKA, Sabina et al. Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program in metastasis. Cell, v. 184, n. 8, p. 2033-2052. e21, 2021.

6 - NGUYEN, Khue G. et al. Localized interleukin-12 for cancer immunotherapy. Fr