Autores: Fernanda Colombini e Thaílla Pacheco

Editor: Prof. Dr. Marco Ataide

O muramil dipeptídeo (MDP) é o motivo estrutural mínimo derivado do peptidoglicano da parede celular bacteriana capaz de manter atividade adjuvante (1) e é reconhecido intracelularmente pelo receptor NOD2 (2). A sinalização por NOD2 também pode modular respostas adaptativas por meio de células apresentadoras de antígeno, especialmente células dendríticas (3). Além disso, variantes de NOD2 estão fortemente associadas à suscetibilidade à doença de Crohn, reforçando a relevância dessa via no contexto da homeostase intestinal (4). Paralelamente, células estromais dos linfonodos, incluindo populações endoteliais, participam ativamente do recrutamento, posicionamento e organização de leucócitos (5). Nesse contexto, Tsankov et al. investigaram se o reconhecimento de MDP por NOD2 no endotélio poderia regular o recrutamento (homing) de células T aos linfonodos mesentéricos (mLNs) e, consequentemente, influenciar a geração de respostas efetoras e de memória no intestino (6).

Em modelos murinos, Tsankov et al. demonstraram que a ativação de NOD2 pelo MDP promove o acúmulo de células T nos mLNs de maneira dependente de NOD2, sem aumento correspondente da proliferação, sugerindo um efeito sobre o recrutamento celular. A análise das populações estromais dos mLNs revelou expressão enriquecida de NOD2 nas células endoteliais sanguíneas (BECs); durante a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), essas células exibiram um programa transcricional associado ao recrutamento de leucócitos. A ativação de NOD2 potencializou esse programa e, em células endoteliais submetidas a estímulos inflamatórios, o MDP aumentou a expressão de moléculas de adesão, incluindo MAdCAM-1, ICAM-1 e VCAM-1, além quimiocinas como CCL2 e CCL19, favorecendo a adesão e a transmigração de leucócitos. Em animais com deleção de NOD2 especificamente no endotélio, o aumento do homing de células T para os mLNs induzido por MDP foi reduzido, demonstrando a contribuição do NOD2 endotelial para esse processo.

A sinalização por NOD2 também favoreceu o acúmulo de células T CD4⁺ e CD8⁺ específicas para LCMV na lâmina própria do íleo durante a fase efetora da infecção, bem como o estabelecimento de populações de memória intestinal. Para avaliar a proteção conferida por essas células, os animais foram inicialmente infectados com LCMV-Armstrong e, após 30 dias, submetidos a um desafio secundário com LCMV-clone 13 (LCMV-C13). A deficiência global ou endotelial de NOD2 foi associada a respostas de memória intestinal prejudicadas e a maior carga viral no íleo após a reinfecção, indicando a importância dessa sinalização para a proteção local, sem demonstrar um efeito direto sobre a diferenciação das células T. Por fim, a depleção da microbiota intestinal com antibióticos reduziu a expressão de moléculas de adesão e o número de células T específicas para LCMV. A administração exógena de MDP restaurou a expressão dessas moléculas e promoveu recuperação parcial da resposta de células T no intestino, incluindo o aumento de células T CD8⁺ totais e de células T CD4⁺ e CD8⁺ antígeno-específicas na lâmina própria ileal, sem recuperação equivalente no baço.

Em conjunto, os resultados indicam que as BECs constituem um elo entre sinais derivados da microbiota e a resposta adaptativa intestinal. O reconhecimento de MDP por NOD2 nessas células induz um programa de recrutamento leucocitário, com destaque para MAdCAM-1, favorecendo o homing de células T aos mLNs. Na nossa leitura, a principal contribuição do estudo é mostrar que a disponibilidade de células T para a resposta intestinal também depende da capacidade do endotélio de responder a sinais microbianos. Isso amplia a compreensão da ação adjuvante do MDP ao relacioná-la à regulação do acesso de linfócitos aos locais onde a resposta é iniciada (6).

Essa interpretação, entretanto, requer distinguir o recrutamento de células T da regulação direta de sua diferenciação. O aumento de células efetoras e de memória pode refletir, ao menos em parte, o maior número de precursores recrutados aos mLNs; não demonstra, por si só, que NOD2 endotelial instrua o destino dessas células. Da mesma forma, a recuperação de respostas após MDP em animais tratados com antibióticos sustenta a participação de sinais bacterianos, mas não identifica sua fonte ou disponibilidade no contexto fisiológico. Esses pontos delimitam o mecanismo proposto e orientam perguntas para estudos futuros.

A associação entre variantes de NOD2 e doença de Crohn torna relevante investigar se alterações dessa via no endotélio comprometem a resposta intestinal em humanos. Os resultados discutidos, porém, não estabelecem esse mecanismo na doença nem permitem concluir que estimular NOD2 teria benefício terapêutico. O avanço conceitual está em incluir a resposta endotelial aos sinais microbianos entre os fatores que organizam o recrutamento de células T e a imunidade intestinal.

Figura 1. Modelo proposto para a regulação da resposta de células T intestinais pela sinalização endotelial de NOD2. O reconhecimento de MDP por NOD2 nas BECs favorece um programa associado ao recrutamento leucocitário, com aumento de moléculas de adesão, incluindo MAdCAM-1, e de quimiocinas. Nos modelos estudados, essa resposta favorece o homing de células T para os mLNs e contribui para o estabelecimento de respostas efetoras e de memória no intestino. Imagem criada por OpenAI (2026), com base nos resultados de Tsankov et al. (6).

Referências

1. Ellouz F, Adam A, Ciorbaru R, Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. Biochem Biophys Res Commun. 1974;59(4):1317-1325. doi:10.1016/0006-291X(74)90458-6.
2. Girardin SE, Boneca IG, Viala J, Chamaillard M, Labigne A, Thomas G, et al. NOD2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem. 2003;278(11):8869-8872. doi:10.1074/jbc.C200651200.
3. van Beelen AJ, Zelinkova Z, Taanman-Kueter EW, Muller FJ, Hommes DW, Zaat SA, et al. Stimulation of the intracellular bacterial sensor NOD2 programs dendritic cells to promote interleukin-17 production in human memory T cells. 2007;27(4):660-669. doi:10.1016/j.immuni.2007.08.013.
4. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. 2001;411(6837):599-603. doi:10.1038/35079107.
5. Krishnamurty AT, Turley SJ. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system. Nat Immunol. 2020;21(4):369-380. doi:10.1038/s41590-020-0635-3.
6. Tsankov BK, Denney M, Ahn JSY, Carr C, Nathan N, Tsang DKL, et al. Endothelial cell-intrinsic NOD2 signaling regulates the intestinal immune response through the generation of effector and memory T cells. Nat Immunol. 2026;27(9):1930-1941. doi:10.1038/s41590-026-02595-3.