Cross-dressing de células dendríticas fortalece a imunidade antitumoral
18 de abril de 2022
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Autores: Anderson dos Santos Ramos e Fernanda Mesquita de Souza

Editado/Revisado por: Vânia L. D. Bonato

Referência

Cheng, S., Li, Z., Gao, R., Xing, B., Gao, Y., Yang, Y., Qin, S., Zhang, L., Ouyang, H., Du, P., et al. (2021). A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells. Cell 184, 792–809.e23.

 

 

Diferentes subconjuntos de células dendríticas (DCs) infiltrantes de tumor influenciam a resposta imune e a tolerância em contextos de câncer. DC convencionais do tipo 1 (cDC1) são considerados uma população crítica na imunidade antitumoral, dada sua capacidade especializada de promover a apresentação cruzada de antígenos. Contudo, em alguns tumores, o microambiente tumoral parece induzir a aquisição de estado disfuncional das cDC1s. Além disso, outros subconjuntos de DCs, incluindo as moDCs (DC derivadas de monócitos), parecem impactar a resposta imune antitumoral mediada por quimioterápicos, demonstrando a necessidade de se investigar o papel de outros subconjuntos de DCs na resposta contra o desenvolvimento de tumores. Usando modelos de tumores com características de progressão (MC38-SIY) ou regressão (MC57-SIY) em animais deficientes de células dendríticas convencionais do tipo I (Batf3-/-), Duong e colaboradores evidenciaram que a resposta antitumoral desencadeada por tumores que evoluem para regressão ocorre de modo independente das cDC1. O sequenciamento de leucócitos presentes no ambiente tumoral identificou uma população de DCs com assinatura enriquecida para genes induzidos por interferon, DCs ISGs+, essa população de DCs apresentou expressão diferencial de Axl, e do marcador característico de populações de DCs convencionais do tipo 2 (cDC2), CD11b. A depleção de cDC2, (Irf4f/fxItgaxCre), resultou em redução drástica dessa população intratumoral. Em estudo publicado por Cheng e colaboradores (2021), com tumores humanos, uma população de cDC2 enriquecida para ISGs (cDC2 ISG+) foi encontrada em paciente com carcinoma de células renais, que é altamente imunogênico. A semelhança entre cDC ISGs+ e cDC2 ISG+ e a presença de células com assinatura de cDC2 no cluster de cDC ISGs+, sugerem que cDC ISGs+ correspondem ao estado de ativação de cDC2. DC ISGs+ foram capazes de ativar células T CD8+ por mecanismo dependente da aquisição do complexo peptídeo/MHC de classe I derivada da célula tumoral, processo descrito na literatura como cross-dressing. A indução do tumor MC38-SIY após implantação prévia do tumor MC57-SIY mostrou a importância desse fenômeno para indução de imunidade antitumoral. Após identificar DC ISGs+, em tumores MC38-SIY, os autores mostraram a necessidade da produção de interferon do tipo I por células tumorais para indução do estado de ativação (expressão de moléculas coestimuladoras) dessa população. A maioria dos tumores em humanos e em camundongo não leva à produção de interferon do tipo I, porém, a coadministração dessa citocina com células tumorais induz atividade antitumoral efetiva, no modelo MC38-SIY (câncer de cólon) e B16 (melanoma), tumor pouco imunogênico. Em resumo, o estudo mostrou que além de cDC1, cDC2, quando ativadas por interferon do tipo I, podem exercer atividade antitumoral. Esse fenômeno é dependente da transferência do complexo peptídeo – MHC de classe I proveniente da célula tumoral para DC ISGs+. Esse estudo trouxe uma nova perspectiva para investigação de abordagens associadas a intervenção terapêutica para tratamentos de tumores em que há comprometimento de cDC1.

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Figura 1 – No microambiente tumoral, cDC1 são cruciais para indução de imunidade. Duong et. al., mostraram que uma vez ativadas, cDC2 podem desencadear respostas anti-tumorais num mecanismo dependente da sinalização de interferon do tipo I. Essa população adquire capacidade de ativar células T CD8+ através de cross-dressing.

 

PUBLICADO POR
Vânia Bonato
Colunista Colaborador
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