No estudo intitulado “Cellular mechanisms underlying beneficial versus detrimental effects of bacterial antitumor immunotherapy”, publicado no periódico Immunity, Volume 58 , Edição 8 p2002-2018.e5, em junho de 2025, por Castillo e colaboradores evidenciaram como as células T CD8⁺ anti-Listeria monocytogenes inibem a divisão das células tumorais, matam as MDSCs e aumentam a apresentação cruzada de antígenos.

O uso de bactérias no tratamento de tumores remonta à década de 1890, com as chamadas toxinas de Coley. Considerado o pai da imunoterapia, seus estudos abriram caminho para o desenvolvimento de diversas abordagens terapêuticas que utilizam o próprio sistema imunológico como ferramenta no combate a doenças^1,2. Apesar dos avanços, a aplicação de bactérias na terapia antitumoral ainda apresenta diversas lacunas, especialmente quanto aos mecanismos celulares envolvidos nesse processo. Com isso, o estudo conduzido por Castillo e colaboradores teve como objetivo investigar as interações entre bactérias e células do sistema imunológico do hospedeiro, visando otimizar seu uso como adjuvantes diretos em imunoterapia contra o câncer.

Os autores investigaram se uma cepa atenuada de Listeria monocytogenes (ΔactA, denominada Lm), que não expressa antígeno tumoral, poderia induzir resposta antitumoral quando administrada diretamente nos tumores, via intratumoral (it). Embora essa cepa não consiga se espalhar entre células devido à ausência da proteína ActA, ela mantém a capacidade de escapar do fagossomo para o citosol, o que favorece a apresentação cruzada de antígenos via MHC-I e, consequentemente, a ativação de linfócitos T CD8⁺.

No entanto, a injeção it de Lm nos modelos de tumor MC38 e B16F10 promoveu aumento significativo do volume tumoral. Em contrapartida, a administração intravenosa (iv) da mesma cepa não desencadeou um aumento no crescimento tumoral. Por ambas as vias, a Lm colonizou os tumores e permaneceu viável nesses tecidos por até 15 dias, localizando-se principalmente em neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) e não nas células tumorais.

Após a administração it, os PMNs permitiram a persistência intracelular da Lm e adquiriram fenótipo imunossupressor (PMN-MDSCs), caracterizado pela expressão de CD14 e PD-L1, e levaram à produção reduzida de IFN-γ por linfócitos T CD8⁺. A depleção desses PMNs resultou no controle do crescimento tumoral induzido por Lm, indicando que os PMN-MDSCs favorecem tanto a manutenção bacteriana quanto a progressão tumoral.

Como a administração isolada de Lm por via it ou iv não controlou eficazmente os tumores, os autores testaram a combinação das duas rotas. A infecção iv foi usada para induzir a resposta adaptativa de células T contra Lm, seguida da injeção it para recrutar essas células ao microambiente tumoral. Essa abordagem (iv + it) reduziu o crescimento tumoral, diminuiu a frequência de PMN-MDSCs e aumentou a infiltração de células T CD8⁺ produtoras de IFN-γ e TNF-α. A eliminação dessas células aboliu o efeito antitumoral, evidenciando a importância da imunidade adaptativa, especialmente das células T CD8⁺.

Para avaliar a especificidade dessa resposta, utilizaram uma cepa Lm-OVA e rastrearam células T CD8⁺ específicas. Dessa forma, a combinação iv + it Lm-OVA aumentou significativamente o número das células T CD8⁺ específicas para Listeria nos tumores. Além disso, a transferência adotiva de células T CD8⁺ OT-I específicas para OVA foi suficiente para reproduzir o efeito antitumoral, desde que os tumores recebessem injeção local de Lm-OVA.

Experimentos adicionais revelaram que as células T CD8⁺ específicas para Lm precisam reconhecer antígenos apresentados por células hospedeiras via MHC classe I, e não diretamente pelas células tumorais, para controlar o crescimento tumoral. Em camundongos deficientes em células T e B (Rag2^−/−), a transferência de células T CD8⁺ OT-I ativadas também reduziu significativamente o crescimento tumoral após injeção de Lm-OVA, demonstrando que células T CD8⁺ anti-Listeria podem mediar diretamente o efeito antitumoral. Essas células dependem da perforina para eliminar células infectadas e da produção de citocinas como IFN-γ e TNF-α para modular o microambiente e inibir a proliferação de células tumorais.

A combinação iv + it promoveu também ainda a expansão de células T CD8⁺ do hospedeiro específicas para antígenos tumorais, as quais exibiram um fenótipo de exaustão reduzido em relação à administração isolada de Lm it, provavelmente devido ao espalhamento de epítopos decorrente da morte celular induzida. Essa expansão dependia da apresentação cruzada de antígenos por células dendríticas tipo 1 (DC1). Dessa forma, a resposta imune anti-Listeria amplifica a imunidade adaptativa antitumoral. Portanto, o efeito terapêutico do regime iv + it Lm resulta da ação conjunta das células T CD8⁺ específicas para Listeria e da ativação secundária das células T CD8⁺ específicas para antígenos tumorais, mediada pela apresentação cruzada de antígenos.

Fig. 1: A administração intratumoral de Listeria monocytogenes (Lm) recruta neutrófilos, que se tornam imunossupressores, fornecendo um reservatório intracelular para persistência de longo prazo de Lm o que promove o crescimento tumoral. Em contraste, se combinada à administração intravenosa prévia de Lm, células T CD8 ⁺ citotóxicas anti-Lm são geradas, estas se infiltram nos tumores e controlam seu crescimento pela indução de apoptose das células cancerígenas, aumentando a apresentação cruzada de antígenos tumorais para células T tumor-específicas.

Referências:

1. MCCARTHY, Edward F. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. The Iowa orthopaedic journal, v. 26, p. 154, 2006.
2. NAUTS, Helen Coley; FOWLER, George A.; BOGATKO, Frances H. A review of the influence of bacterial infection and of bacterial products (Coley's toxins) on malignant tumors in man; a critical analysis of 30 inoperable cases treated by Coley's mixed toxins, in which diagnosis was confirmed by microscopic examination selected for special study. Acta medica Scandinavica. Supplementum, v. 276, p. 1-103, 1953.