Inflamassoma: o vigia da integridade mitocondrial
20 de julho de 2023
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Autoras: Caroline Vitória de Oliveira e Nayara Pereira

Editora: Profa Daniela Carlos Sartori

Seminário apresentado junto ao Curso de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada USP/RP

Referência: Próchnicki, T., Vasconcelos, M.B., Robinson, K.S. et al. Mitochondrial damage activates the NLRP10 inflammasome. Nat Immunol 24, 595–603 (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01451-y

O estudo muito interessante na forma de Letter, publicado na revista Nature Immunology em março desse ano, reporta de maneira inédita como o NLRP10 está associado a resposta ao dano à integridade mitocondrial.Os inflamassomas são importantes sensores da homeostasia nas células. Tanto as infeções intracelulares e como o estresse podem desencadear a ativação de receptores intracelulares semelhantes a NOD (NLRs), que por sua vez formam complexos de inflamassoma com a proteína ASC e Caspase-1, levando a morte celular dependente de Gasdermina D (GSDMD) e a liberação e maturação de IL-18 e IL-1β.

Diante da importância dos inflamassomas no desenvolvimento e no estabelecimento de doenças inflamatórias, estudos de moléculas que regulem, ativam ou inibam se tornam alvos para intervenção terapêutica. Embora o inflamassoma NLRP3 seja bastante estudado no contexto de doenças inflamatórias, ainda há um debate sobre os eventos que desencadeiam a ativação desse complexo.

Os autores iniciaram as pesquisas buscando compreender os processos de fluxos iônicos, interações proteína-proteína, proteína lipídio que a ativariam NLRP3. Para isso, utilizaram uma droga candidata agonista de fosfolipase C, m-3M3FBS.  Para surpresa dos autores, m-3M3FBS é capaz de induzir a produção de IL-1β de maneira dependente de mobilização das proteínas ASC e caspase-1 em macrófagos, mas esse fenômeno é independente do NLRP3... Se não for o NLRP3, qual inflamassoma está envolvido nessa ativação?

Para surpresa ainda maior, o inflamassoma NLRP10, anteriormente descrito com inflamassoma regulador da atividade de outros inflamassomas, era o responsável pelo fenótipo observado no tratamento por m-3M3FBS, em células HEK. As evidências mostraram que o mecanismo de ativação do NLRP10 nessas condições envolvia a resposta ao dano mitocondrial, já a estrutura do NLRP10 se colocalizava com proteínas da membrana externa mitocondrial além de identificada alteração da morfologia mitocondrial nas células tratadas com m-3M3FBS.

Posteriormente, os pesquisadores identificaram que o m-3M3FBS estava gerando a formação de punctas de ASC em células que não expressam NLRP10 (iMacs). Assim, ao investigar qual outro possível inflamassoma que poderia estar sendo ativado, descobriram que o m-3M3FBS também é capaz de ativar o inflamassoma de AIM2, gerando não só a formação de punctas de ASC, mas também a liberação de IL-1β.Em adição, os autores demonstraram que o dano mitocondrial está levando a ativação dos inflamassomas de AIM2 e NLRP10, e não o contrário, e que os mecanismos de ativação desses inflamassomas provavelmente são diferentes.

Alguns trabalhos anteriores demonstraram que a ativação da fosfolipase C pode induzir dano mitocondrial por meio da mobilização de cálcio. Os autores, então, tentaram entender se era por esse mecanismo que o m-3M3FBS estava gerando o dano mitocondrial e consequente ativação do inflamassoma de NLRP10. Apesar disso, os achados demonstram que a ativação desse inflamassoma por m-3M3FBS não está relacionado à mobilização do cálcio para o citoplasma da célula.

Ainda, alguns trabalhos na literatura já haviam descrito o NLRP10 como um inflamassoma regulador, uma vez que não gera o recrutamento de ASC e muito menos a clivagem de caspase-1 e liberação de IL-1β. Diferente disso, esse trabalho mostra que a ativação de NLRP10 é capaz não só de recrutar ASC, mas de clivar caspase-1 na sua forma ativa, que por sua vez irá clivar a pró-IL1β e gerar a liberação de IL-1β biologicamente ativa.

Sendo assim, o trabalho em questão demonstra que o dano mitocondrial, aqui gerado pelo uso do agonista de fosfolipase C, m-3M3FBS, é capaz de gerar a ativação do inflamassoma de NLRP10.

Figura 1.  Dano mitocondrial ativa inflamassoma NLPR10. m-3M3FBS: agonista de Fosfolipase C e candidata e estudo. Thapsigargin:  inibidor da Ca2+ - ATPase do reticulo endoplasmático , SMBA1: inibidor da Citocromo sintase, ambas as drogas são conhecidas por causar dano mitocondrial por vias distintas (Controles do experimento).

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SBI Comunicação
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