O Sistema Nervoso é dividido entre Central (SNC) e Periférico (SNP), sendo que este primeiro é composto por neurônios e células gliais – astrócitos, oligodendrócitos e micróglias. As micróglias são “os macrófagos do SNC”, de modo que possuem como função característica a fagocitose de células mortas e debris celulares. Além de serem importantes para a manutenção da homeostase do SNC, as micróglias ainda possuem papel central no desenvolvimento de patologias, como a Doença de Alzheimer (DA), por exemplo.

A DA é caracterizada pela formação e acúmulo de placas ß-amiloide (Aß) e da hiperfosforilação da proteína tau. A agregação das placas Aß ocorre por meio da ativação da via “amiloidogênica” – ou patogênica –, a qual é promovida via clivagem da proteína precursora amiloide (APP) catalisada pela enzima ß-secretase. Além disso, sabe-se que a presença das placas Aß favorece o processo de hiperfosforilação da proteína tau – constitutiva de neurônios e importante para a manutenção morfológica destas células. Um gene que já foi descrito no envolvimento da DA é o da apolipoproteína E (ApoE), presente sob três isoformas em humanos: 2, 3 e 4, sendo este último o mais presente e importante na patologia do Alzheimer. Com função de transporte de proteínas entre células, essa proteína é produzida pelos astrócitos e microglias no SNC. Dessa maneira, Millet e colaboradores buscaram avaliar a importância das diferentes isoformas da ApoE nas diferentes faixas etárias da vida, além de gerar um atlas de single-cell RNA para caracterização das células imunes no cérebro com DA.

Para isso, os autores utilizaram animais 5xFAD, os quais possuem mutação na proteína Aß, permitindo o desenvolvimento da DA. Esses animais foram cruzados com animais que expressavam a proteína ApoE humana 2, 3 ou 4, formando assim animais 5xFAD/ApoE2, E3, ou E4. Animais das 3 diferentes ApoE tiveram os leucócitos infiltrantes no SNC em diferentes semanas de vida (10, 20 e 96), mimetizando o processo de envelhecimento humano. Ao identificar os leucócitos infiltrantes por Single-Cell RNA-seq, foi observado a formação de uma população de microglias inflamatórias denominadas de microglias terminalmente inflamadas (TIM) em animais idosos 96 semanas com a isoforma ApoE4. As microglias TIM possuem alteração metabólica, utilizando pouco as vias convencionais de geração de energia, como a glicólise e a fosforilação oxidativa, e utilizam mais a degradação de aminoácidos para gerar moléculas de energia.

Como uma das funções das microglias é a remoção das proteínas Aß, os autores mostram que a capacidade de fagocitose dessas células TIM em comparação com microglias não inflamatórias estava diminuída, além do fato de que as TIM se comunicavam menos com outras células do SNC. Para comprovar esses resultados em amostras humanas, um transcriptoma multiplex in situ foi realizado, ou seja, um sequenciamento de RNA nas células distribuídas conforme a espacialidade do tecido. Os autores encontraram que havia aumento de microglias TIM na amostra humana proveniente do indivíduo com a isoforma ApoE4 e que estas células estavam realizando menos comunicações com outras células, além de possivelmente estarem associadas aos locais no encéfalo onde havia deposição de proteínas Aß.

Assim, os autores concluem que, com o envelhecimento ocorre o surgimento de uma população de microglias TIM, mas que essas células já estão previamente aumentadas em indivíduos que possuem a isoforma da ApoE4. De forma geral, TIM realizam pouca fagocitose, metabolismo alterado e permitem a deposição das placas de proteínas Aß, favorecendo o surgimento da DA.

Figura 1. Resumo gráfico. Com o envelhecimento ocorre a formação de uma micróglia terminalmente inflamada (TIM), principalmente em indivíduos que possuem a isoforma ApoE4, que está associada ao desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). Essa micróglia TIM possui alterações em relação à comunicação com outras células e reduz capacidade fagocita de proteínas β-amiloide (Aβ). Em pacientes com DA, também foi observado aumento das micróglias TIM. Figura adaptada.

REFERÊNCIA

1. Millet A, Ledo JH, Tavazoie SF. An exhausted-like microglial population accumulates in aged and APOE4 genotype Alzheimer's brains. Immunity. 2024 Jan 9;57(1):153-170.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2023.12.001. Epub 2023 Dec 29. PMID: 38159571; PMCID: PMC10805152.