Alunas: Francielle Ferreira e Keise Adrielle Pereira

Editora: Vânia Bonato

GM-CSF–mediated epithelial-immune cell cross-talk orchestrates pulmonary immunity to Aspergillus fumigatus

Kathleen A. M. Mills¹, Frederike Westermann², Vanessa Espinosa³, Eric Rosiek⁴, Jigar V. Desai^5†,Mariano A. Aufiero⁶, Yahui Guo^7,8, Fitty L. Liu¹, Kennedy A. Mitchell^7,8, Selma Tuzlak²,Donatella De Feo², Michail S. Lionakis⁵, Amariliz Rivera³, Burkhard Becher2, Tobias M. Hoh^1,6,7,8

DOI: 10.1126/sciimmunol.adr0547

A aspergilose é uma infecção fúngica, e quando invasiva representa grave ameaça, especialmente, para pacientes imunocomprometidos. Ainda não se sabia como o sistema imunológico responde ao Aspergillus fumigatus, agente etiológico dessa doença, nas primeiras horas após a infecção. Esse estudo publicado Science Immunology, em março de 2025, descreveu o protagonismo das células epiteliais pulmonares resposta inata na aspergilose.

Os autores mostraram que células epiteliais, como os pneumócitos tipo II (AEC-II) e células-tronco brônquicas, expressavam a proteína surfactante C (células SPC⁺) e eram as principais produtoras de GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos) durante a infecção. GM-CSF ativou neutrófilos, capacitando-os a matar eficazmente os conídios. Na ausência de GM-CSF, os neutrófilos foram recrutados para o local da infecção, mas não desempenharam função antifúngica.

Para entender como GM-CSF era regulado e atuava na defesa durante a infecção com A. fumigatus, os autores utilizaram modelo murino e mostraram que nos animais selvagens (WT), as concentrações de GM-CSF aumentavam nas fases iniciais da infecção, sendo sua presença essencial para a sobrevivência dos animais. A produção de GM-CSF foi demonstrada como dependente de sinais locais da infecção. Usando camundongos deficientes para as citocinas e receptores de IL-1 e IFN-λ, os autores descobriram que ambas as vias sinalizavam de forma independente para induzir a produção de GM-CSF, evidenciando resposta mais robusta contra a infecção em decorrência de redundância funcional.

Como os resultados obtidos mostraram que ambas AEC-II e células-tronco brônquicas SPC⁺ eram as principais fontes de GM-CSF, usando imunofluorescência, os autores mostraram que as células SPC⁺ produtoras de GM-CSF estavam localizadas próximas tanto dos conídios quanto dos neutrófilos recrutados, revelando uma resposta localizada e precisa.

Usando animais deficientes condicionais, os autores evidenciaram que a ausência de GM-CSF nas células epiteliais ou a deleção do receptor de GM-CSF nos neutrófilos, acentuou a mortalidade dos animais infectados, confirmando que a interação epitélio–neutrófilo, mediada por GM-CSF, era crucial para conter a infecção e evitar a disseminação fúngica pelo tecido pulmonar.

Em conjunto, os dados revelam o papel central das células epiteliais pulmonares SPC⁺ na resposta imunológica inicial contra A. fumigatus. A produção de GM-CSF ocorre em pontos específicos dos pulmões onde o fungo está germinando, formando um circuito de comunicação célula-a-célula extremamente coordenado. Esses achados ajudam a explicar por que pacientes com deficiência na produção ou na sinalização de GM-CSF, como os pacientes que apresentam proteinose alveolar pulmonar, podem ser vulneráveis a infecções fúngicas graves.

Ativação do eixo epitélio–neutrófilo mediado por citocinas durante a infecção alveolar por Aspergillus fumigatus.  A produção localizada de GM-CSF por células epiteliais pulmonares SPC⁺, induzida por IL-1 e IFN-λ, ativa neutrófilos próximos ao foco infeccioso. Essa sinalização restrita ao local da infecção otimiza a defesa contra a infecção, contribuindo para a sobrevivência observada na aspergilose experimental.