Autores: Ana Flávia Oliveira Pampolha e Maria Luiza Menezes da Silva

Editora: Beatriz Rossetti Ferreira

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

A esclerose múltipla (EM) é uma patologia inflamatória crônica do sistema nervoso central, caracterizada por desmielinização e dano neuroaxonal progressivo. Recentemente, as meninges passaram a ser reconhecidas não apenas como barreiras de proteção, mas também como nichos imunológicos cruciais onde leucócitos se acumulam e promovem a ativação local de linfócitos T específicos para componentes da mielina. No entanto, a contribuição exata das populações residentes estromais e inatas para essa dinâmica de apresentação antigênica permanecia elusiva.

Em estudo recente publicado na revista Immunity, Huang e colaboradores¹ investigaram o papel das células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2s) nesse eixo neuroimune. Embora tradicionalmente associadas a respostas protetoras de tipo 2 e homeostase tecidual, as ILC2s meníngeas residentes demonstram uma plasticidade fenotípica marcante. Os autores buscaram elucidar se essas células atuam como moduladoras da ativação de linfócitos T CD4⁺ e da patogênese neuroinflamatória.

Empregando o modelo de encefalomielite autoimune em camundongos (EAE), observou-se um influxo expressivo de ILC2s na dura-máter durante o curso da doença. Essas células aumentaram a expressão de moléculas de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) e estavam em íntima proximidade com células T CD4⁺, o que sugere uma possível interação entre elas.

Para testar o envolvimento causal das ILC2s, abordagens de depleção genética e neutralização resultaram em atenuação clínica significativa, com menor desmielinização tecidual e supressão acentuada dos eixos efetores Th1 e Th17. Em contrapartida, a transferência adotiva de ILC2s restaurou e agravou o quadro inflamatório. Demonstrou-se que a expressão de MHC-II pelas próprias ILC2s é imprescindível: animais portadores de ILC2s deficientes em MHC-II apresentaram comprometimento na expansão de clones T específicos para o peptídeo MOG₃₅₋₅₅, além de redução drástica nas assinaturas transcricionais patogênicas Th1/Th17 e em marcadores coestimulatórios essenciais.

Investigando os eixos de regulação e migração, parte do pool de ILC2s meníngeas patogênicas apresentou origem periférica, com evidências de recrutamento a partir de nichos como a mucosa intestinal. Do ponto de vista hormonal, fêmeas exibiram maior densidade de ILC2s expressando MHC-II e desfechos de EAE mais graves em comparação aos machos, sendo essa via negativamente controlada pela sinalização androgênica (via receptor de andrógeno/di-hidrotestosterona), o que consolida um mecanismo celular direto para o dimorfismo sexual na neuroinflamação.

A relevância translacional foi confirmada em amostras humanas: pacientes com esclerose múltipla apresentaram expansão de ILC2s circulantes com positividade para HLA-DR, cuja frequência correlacionou-se diretamente com o escore de incapacidade clínica e com os títulos de IFN-γ e IL-17. Em ensaios de cocultura in vitro, as ILC2s humanas promoveram a proliferação vigorosa de células T CD4⁺, processo atenuado pelo bloqueio específico de HLA-DR.

Em suma, o trabalho elucida uma função não canônica das ILC2s, que transcendem o perfil clássico do tipo 2 e atuam como células apresentadoras de antígeno (APCs) inatas cruciais (Fig. 1). Ao integrar sinais do microambiente hormonal e da imunidade adaptativa nas meninges, as ILC2s impulsionam a patogênese de respostas T autorreativas, abrindo novas perspectivas terapêuticas para o controle da EM.

Fig.1- Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) activate and expand myelin-reactive CD4⁺ T cells to augment neuroinflammation in multiple sclerosis.

Referências:

¹Huang H, Liu G, Han Y, et al. Group 2 innate lymphoid cells activate myelin-reactive T cells to augment neuroinflammation. Immunity. August 6, 2026. doi:10.1016/j.immuni.2026.07.011