A regeneração neuronal no sistema nervoso central (SNC) de mamíferos adultos é desafiadora devido à limitada capacidade dos neurônios em se replicarem e ao crescimento restrito de axônios danificados. Lesões e doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla frequentemente resultam em déficits neurológicos permanentes.

Recentemente, cientistas vem explorando o potencial de neutrófilos reprogramados para promover regeneração neuronal. Embora sejam mais conhecidos por suas funções inflamatórias, esses neutrófilos podem, sob certas condições, produzir fatores de crescimento, como HGF e IGF-1, essenciais para a regenerar axônios.

Um extrato fúngico chamado zimosan tem sido utilizado para recrutar neutrófilos regenerativos. No entanto, sua aplicação clínica ainda enfrenta desafios. O artigo do JEROME e colaboradores publicado na revista Nature Immunology teve como objetivo desenvolver um protocolo para reprogramar neutrófilos a partir de células da medula óssea de camundongos e avaliar sua capacidade de promover a regeneração neuronal. 

Utilizando granulócitos (células Ly6G+) isolados da medula óssea (BMNs) de camundongos C57BL/6, os pesquisadores observaram que o estímulo com IL-4 e G-CSF aumentou a expressão de marcadores de ativação alternativa, como Il4r, Arg1 e Mrc1 em comparação com BMNs não estimulados. Em adição, os BMNs adquiriram um fenótipo imaturo, com o núcleo em formato de anel após a estimulação com IL-4, na presença ou ausência de G-CSF. Isso sugere que a maturação de granulócitos induzida por G-CSF pode ser suprimida pela IL-4, resultando na formação de uma população de neutrófilos imaturos e alternativamente ativados. 

Para investigar a função de BMNs após a estimulação com IL-4/G-CSF, os autores co-cultivaram os neutrófilos com células ganglionares retinais primárias (RGC). BMNs tratados dessa forma promoveram o crescimento de neuritos, isto é, prolongamentos do corpo celular das RGCs. Fenômeno similar ocorreu com células hematopoiéticas (CD34+) humanas co-cultivadas com neurônios corticais primários.

De forma interessante, isso também foi observado in vivo, utilizando um modelo de lesão do nervo óptico (ONC). Camundongos submetidos à ONC receberam, por via intraocular, BMNs previamente estimulados com IL-4/G-CSF. Treze dias após a transferência, os autores observaram um aumento no número de axônios no local da lesão, indicando que BMNs estimulados com IL-4/G-CSF são eficientes em promover a regeneração axonal. 

Por RNAseq, os autores investigaram potenciais moléculas responsáveis pela propriedade pró-regenerativa dos BMNs. BMNs estimulados com IL-4/G-CSF apresentaram aumento da expressão de Hgf e Igf1, dois fatores de crescimento. O bloqueio de ambas as moléculas nos BMNs in vitro e in vivo levou à redução do tamanho dos neuritos de RGCs e do número de axônios em camundongos submetidos à ONC. 

Em suma, o trabalho demonstra a capacidade de citocinas (IL-4 e G-CSF) em induzir uma população de neutrófilos reprogramados que possuem capacidade regenerativa em axônios, destacando o potencial uso dessas células como terapias autólogas baseadas em células mieloides, buscando a regeneração neuronal.

Os autores também ressaltam que esses neutrófilos reprogramados possuem potencial aplicabilidade em uma variedade de doenças neurológicas, incluindo lesões traumáticas e doenças neurodegenerativas, como esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica. No entanto, ainda não foram realizados experimentos com esses modelos para confirmar esse potencial terapêutico. 

Figura 1: Neutrófilos reprogramados para um fenótipo regenerativo: Granulócitos (Ly6G+) isolados da medula óssea foram estimulados com IL-4 e G-CSF, adquirindo um fenótipo imaturo com a capacidade regenerativa. Esses neutrófilos reprogramados promovem a regeneração axonal por meio da secreção de HGF e IGF-1, aumentando o crescimento de neuritos em células ganglionares retinais e a regeneração de axônios em modelos de lesão do nervo óptico.