Novas perspectivas sobre a quinase indutora de NF-κB (NIK) na regulação do metabolismo energético e funcional de células T CD8+ no microambiente tumoral
22 de junho de 2021
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Autores: Ítalo Sousa Pereira e Ana Claudia Dumont Oliveira

Editado por Fausto Almeida

Referência: Gu, M., Zhou, X., Sohn, J. H., Zhu, L., Jie, Z., Yang, J. Y., Zheng, X., Xie, X., Yang, J., Shi, Y., Brightbill, H. D., Kim, J. B., Wang, J., Cheng, X., & Sun, S. C. (2021). NF-κB-inducing kinase maintains T cell metabolic fitness in antitumor immunity. Nature Immunology. https://doi.org/10.1038/s41590-020-00829-6

O microambiente tumoral é refinadamente selecionado para a sobrevivência tumoral e supressão da resposta imune. A interação das células tumorais com células estromais pode favorecer um microambiente que proporciona a progressão tumoral, via mudanças metabólicas que favoreçam a angiogênese e a supressão da resposta imune. Nesse contexto, entender mecanismos moleculares envolvidos nas funções antitumorais efetoras das células T CD8+ é importante para buscar o desenvolvimento de novas abordagens que driblem o ambiente supressor estabelecido. No artigo de Gu et al. (2021), os autores buscaram entender a participação da NF-κB-inducing kinase (NIK) na modulação do metabolismo energético e da função efetora de células T CD8+. Animais deficientes em NIK apresentaram maior tamanho de tumor, menor infiltrado, células T CD8+ e menor marcação de IFN-γ, 15 dias após o inóculo subcutâneo de células de melanoma B16F10. Por outro lado, a expressão ectópica de NIK favoreceu tanto a imunidade antitumoral através da eficiência de produção de IFN-γ por células T CD8+, quanto o infiltrado destas células no microambiente tumoral. Mesmo na presença de marcadores de exaustão celular, as células T CD8+ de animais com expressão ectópica de NIK se mostraram eficientes na produção de IFN-γ e reduzida massa tumoral. Além disso, NIK está envolvida na glicólise aeróbica, fosforilação oxidativa por células T CD8+ e pode causar a estabilização citoplasmática de hexoquinase 2 (HK2), enzima limitadora da glicólise. A deficiência em NIK levou a maior degradação autofágica de HK2, uma vez que estas células foram ineficientes na regulação do estresse oxidativo pelo sistema redox NADPH-Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). Interessantemente, o uso de antioxidantes em cultura de células, bem como a transfecção de células deficientes em NIK com vetor carregador de G6PD, puderam restaurar a estabilidade citoplasmática de HK2. Em camundongos com mutação em G6PD (não funcional), o uso de vetor com HK2 restaurou a capacidade de células T CD8+ em produzir INF-γ. Em suma, os autores mostraram uma via de regulação da atividade funcional de células T CD8+ dependente de enzimas relacionadas ao metabolismo de glicose e do controle do estresse oxidativo. Desse modo, os achados encontrados possibilitam que novas investigações busquem abordagens terapêuticas a partir da manipulação metabólica de células T CD8+ no contexto tumoral.

PUBLICADO POR
Vânia Bonato
Colunista Colaborador
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