O microambiente tumoral é refinadamente selecionado para a sobrevivência tumoral e supressão da resposta imune. A interação das células tumorais com células estromais pode favorecer um microambiente que proporciona a progressão tumoral, via mudanças metabólicas que favoreçam a angiogênese e a supressão da resposta imune. Nesse contexto, entender mecanismos moleculares envolvidos nas funções antitumorais efetoras das células T CD8⁺ é importante para buscar o desenvolvimento de novas abordagens que driblem o ambiente supressor estabelecido. No artigo de Gu et al. (2021), os autores buscaram entender a participação da NF-κB-inducing kinase (NIK) na modulação do metabolismo energético e da função efetora de células T CD8⁺. Animais deficientes em NIK apresentaram maior tamanho de tumor, menor infiltrado, células T CD8⁺ e menor marcação de IFN-γ, 15 dias após o inóculo subcutâneo de células de melanoma B16F10. Por outro lado, a expressão ectópica de NIK favoreceu tanto a imunidade antitumoral através da eficiência de produção de IFN-γ por células T CD8⁺, quanto o infiltrado destas células no microambiente tumoral. Mesmo na presença de marcadores de exaustão celular, as células T CD8⁺ de animais com expressão ectópica de NIK se mostraram eficientes na produção de IFN-γ e reduzida massa tumoral. Além disso, NIK está envolvida na glicólise aeróbica, fosforilação oxidativa por células T CD8⁺ e pode causar a estabilização citoplasmática de hexoquinase 2 (HK2), enzima limitadora da glicólise. A deficiência em NIK levou a maior degradação autofágica de HK2, uma vez que estas células foram ineficientes na regulação do estresse oxidativo pelo sistema redox NADPH-Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). Interessantemente, o uso de antioxidantes em cultura de células, bem como a transfecção de células deficientes em NIK com vetor carregador de G6PD, puderam restaurar a estabilidade citoplasmática de HK2. Em camundongos com mutação em G6PD (não funcional), o uso de vetor com HK2 restaurou a capacidade de células T CD8⁺ em produzir INF-γ. Em suma, os autores mostraram uma via de regulação da atividade funcional de células T CD8⁺ dependente de enzimas relacionadas ao metabolismo de glicose e do controle do estresse oxidativo. Desse modo, os achados encontrados possibilitam que novas investigações busquem abordagens terapêuticas a partir da manipulação metabólica de células T CD8⁺ no contexto tumoral.