Papel de CD40 na contenção do crescimento tumoral
29 de junho de 2023
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Autores: Rafaela Miranda Barbosa e Paulo Henrique do Prado Almeida

Editora: Vanessa Carregaro

Seminário apresentado junto ao Curso de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada USP/RP

Referência: Pu-Ste Liu; Yi-Ting Chen; Xiaoyun Li; Pei-Chun Hsueh; Sheue-Fen Tzeng; Hsi Chen; Pei-Zhu Shi; Xin Xie; Sweta Parik; Mélanie Planque; Sarah-Maria Fendt; Ping-Chih Ho CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions Nat Immunol 2023 Mar;24(3):452-462.

 

Quando pensamos em inflamação é normal que venha em mente situações desconfortantes como por exemplo a amigdalite comum. No entanto, no contexto fisiológico, a inflamação é essencial na contenção de diversas doenças, dentre ela o câncer. Quando se fala de tumores sólidos, é preciso entender que o câncer conta com uma arquitetura complexa com aglomerado de estruturas, sendo que algumas destas são as células tumorais propriamente ditas, vasos sanguíneos, mediadores solúveis e células imunes - como os macrófagos. Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) são de suma importância para mediar mecanismos pro-inflamatórios envolvidos em diversos processos como: eliminação de células transformadas, recrutamento de leucócitos para o sítio tumoral e amplificação de funções efetoras e, por fim, na contenção do crescimento tumoral. Diante desse senário hostil, a sobrevivência dos leucócitos no ambiente tumoral é um grande desafio. As células cancerígenas produzem moléculas imunossupressoras, que atuam diminuindo os mecanismos inflamatórios e antitumorais de modo que a manutenção e crescimento do tumor é favorecida.

Sabendo disso, diversos estudos se concentram em formas de soltar este “freio” do sistema imune e acelerar os mecanismos necessários para o controle tumoral. Dentre esses estudos, já foi demonstrado que em tumores murinos, uma das chaves de ligação imunológica é CD40, uma molécula de superfície de macrófagos e de outras células apresentadoras de antígenos. Quando a CD40 dos TAMs é ativada induz diversas modificações intracelulares que culminam na promoção de mediadores inflamatórios, os quais, em conjunto, medeiam respostas antitumorais. Devido à importância desse processo na contenção tumoral, foram desenvolvidos anticorpos monoclonais denominados FGK45, que se ligam ao CD40 ativando-o, sendo, portanto, agonistas de CD40.

Nesse contexto, em fevereiro de 2023 um estudo elegante de Liu e colaboradores publicado na Nature Immunology teve como objetivo elucidar o papel de TAMs na metabolização de nutrientes requeridos para produção de mediadores inflamatórios e antitumorais durante a ativação de CD40 por FGK45. O ponto de partida para iniciar essa pesquisa foi baseado em dados já bem estabelecidos na literatura de que macrófagos ativados por vias inflamatórias clássicas, como pela ligação do LPS à molécula TLR4, promove mudanças metabólicas na célula, utilizando a glicose em processos de glicólise aeróbica (e não processos oxidativos) para geração da inflamação. Portanto, era esperado que a ativação da via do CD40 por FGK45 em macrófagos gerasse um processo de reprogramação metabólica parecida.

De maneira curiosa, experimentos realizados com técnicas refinadas mostraram que a via de CD40 não depende da metabolização da glicose, já que os genes pró-inflamatórios e a atividade antitumoral permanecem ativos, mesmo em condições com privação desse substrato. Além disso, a ablação genética de enzimas importantes envolvidas na reprogramação metabólica pode abolir as respostas antitumorais agonísticas induzidas por CD40 e a reeducação de macrófagos associados a tumores. Ainda, foi evidenciado que a sinalização desta via guiada por CD40 desencadeia processos pró-transcripcionais envolvidos à acetilação de histonas importantes para que alguns processos inflamatórios sejam produzidos corretamente.

Diante disso, já que esses TAMs não estavam utilizando a glicose para seus processos metabólicos, questionou-se: qual substrato alternativo, então, estava sendo utilizado pela enzima? Foi comprovado, por meio de diferentes metodologias, que o metabolismo da glutamina era requerido para que essas células pudessem gerar produtos inflamatórios, assim como variáveis pós-transcricionais essenciais para o controle do tumor.

Em suma, esses resultados conseguiram demonstrar, pela primeira vez, uma via metabólica em TAMs que inclui o metabolismo da glutamina e oxidação de ácidos graxos envolvidos no processo de polarização para o perfil M1 aumentando suas funções tumoricidas. Tais achados poderão ser o pontapé inicial para explorar a flexibilidade metabólica de macrófagos, visando a polarização pró-inflamatória com enfoque na via de sinalização de CD40 para tratar doenças como o câncer.

Figura 1: CD40, molécula coestimuladora, é expresso em macrófago associado ao tumor (TAM).A interação com FGK45,  um anticorpo monoclonal agonista de CD40 , promove , reprogramação metabólica em TAMs, conferindo a este um   padrão antitumoral e pró-inflamatório, demonstrando que a inflamação é importante para a contenção do crescimento tumoral.

PUBLICADO POR
SBI Comunicação
Colunista Colaborador
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