Autoras: Carolina Bifano e Maísa Leandro

Editora: Profª Daniela Carlos Sartori

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Ao longo da história da humanidade, períodos recorrentes de escassez alimentar levaram à morte de milhares de pessoas. Embora o senso comum sugira que a maioria dessas mortes seja consequência direta da desnutrição, evidências indicam que, na realidade, grande parte está associada a doenças infecciosas. O artigo de Menezes-Silva, Jeong e colaboradores¹, publicado em março de 2026 na revista Immunity, intitulado “Hormonal rewiring of immunity during dietary restriction ensures host defense and systemic glucose conservation”, investiga como o hospedeiro é capaz de preservar a homeostase energética frente a infecções bacterianas em períodos de restrição alimentar, normalizando os níveis de glicose sistêmicos com as elevadas demandas metabólicas consequentes da ativação das células do sistema imune.

Os autores iniciaram avaliando os efeitos da restrição alimentar sobre linfócitos T CD8⁺ naïve (virgens), células centrais da resposta imune adaptativa durante infecções virais e bacterianas. Em condições basais, essas células recirculam entre órgãos linfoides secundários, como baço e linfonodos. Porém, no contexto de privação nutricional, passam a se redistribuir e a se acumular em um nicho diferente: a medula óssea. Menezes-Silva, Jeong e colaboradores demonstram que esse processo é mediado por glicocorticoides (GCs), hormônios cuja produção é aumentada durante a privação alimentar.

Embora os GCs sejam classicamente associados à indução de morte por apoptose em linfócitos T, os autores mostram que eles também promovem a expressão de CXCR4, um receptor de quimiocina fundamental para o direcionamento de células para a medula óssea. Esse tecido atua como um nicho protetor, capaz de atenuar a exposição local aos GCs e, ao mesmo tempo, induzir adaptações funcionais nos linfócitosT CD8⁺ naïve, incluindo o aumento da sensibilidade aos GCs, a reprogramação metabólica com maior dependência de lipídios e o aumento da sobrevivência celular.

A resposta imunológica demanda alta disponibilidade de glicose para sustentar a ativação, proliferação e a função de células efetoras durante a eliminação de patógenos. Em animais sob restrição alimentar, isso representa um risco aumentado de hipoglicemia. Diante desse cenário, como estes organismos respondem à infecção pela bactéria Yersinia pseudotuberculosis, uma bactéria patogênica? Surpreendentemente, Menezes-Silva e Jeong demostram que animais em restrição alimentar são capazes de controlar a infecção, mantendo o peso corporal e controlando os níveis de glicose sanguínea dentro da normalidade. De forma ainda mais inesperada, o controle da infecção não foi dependente da ação de linfócitos T CD8⁺ naïve.

Ao investigar possíveis mecanismos compensatórios, os autores identificaram um papel essencial dos neutrófilos, células da imunidade inata que migram rapidamente para sítios infecciosos e exercem atividade fagocítica e microbicida. Em contraste com os efeitos observados em linfócitos, os níveis elevados de GCs aumentaram a capacidade bactericida e a sobrevivência dos neutrófilos. Além disso, essas células passaram por uma reprogramação metabólica caracterizada por menor consumo de glicose, o que pode contribuir para preservar a homeostase glicêmica enquanto o organismo controla a infecção bacteriana.

Mas a redução da uma resposta efetora de linfócitos T CD8⁺ poderia comprometer a formação de memória imunológica e a proteção em infecções secundárias? Para responder a essa questão, os autores avaliaram animais sob restrição alimentar que foram infectados com Yersinia pseudotuberculosis e posteriormente desafiados após o estabelecimento da memória. De maneira interessante, a proteção foi mantida durante a infecção secundária, mesmo em restrição calórica, e as células T de memória específicas para a bactéria apresentaram função preservada. Ao analisar o perfil de linfócitos T CD8⁺ ativados nesse contexto, foi possível observar que essas células exibiam menor proliferação, redução no consumo de glicose e aumento na expressão de marcadores associados à memória, adquirindo características compatíveis com células efetoras precursoras de memória (MPECs), um processo que foi mediado por GCs. Sendo assim, durante a restrição alimentar, os GCs promovem uma reprogramação da diferenciação das células T CD8⁺, favorecendo o direcionamento para o compartimento de memória, com redução da geração de células efetoras de curta duração (SLECs).

Dessa forma, Menezes-Silva, Jeong e colaboradores demonstram que a restrição alimentar induz uma reprogramação da resposta imune que preserva os níveis de glicose sistêmicos sem comprometer a defesa do hospedeiro. Ao redirecionar a resposta de linfócitos T CD8⁺ para um perfil de precursor de memória e, ao mesmo tempo, potencializar a função de neutrófilos, o organismo mantém o controle da infecção bacteriana primária e promove respostas eficazes frente a reinfecções, garantindo uma imunidade efetora e duradoura.

Fig. 1: Durante a restrição alimentar, há um aumento nos níveis de glicocorticoides (GCs) que, em condições de homeostase, induzem o direcionamento de linfócitos T CD8⁺ naïve para a medula óssea, onde apresentam maior sobrevivência. Em um contexto de infecção primária, os níveis elevados de GCs aumentam a sobrevivência e a função bactericida de neutrófilos, promovendo o controle da infecção bacteriana. Em paralelo, reduzem a ativação de células T efetoras e favorecem um programa de diferenciação voltado à formação de células de memória, a qual é importante para respostas secundárias. Esse conjunto de adaptações permite a manutenção da homeostase glicêmica ao mesmo tempo em que garante uma resposta imune eficaz.

Referências

1. Menezes-Silva L, Jeong M, Carr C, et al. Hormonal rewiring of immunity during dietary restriction ensures host defense and systemic glucose conservation. Immunity. 2026;59(3):700-716.e9. doi:10.1016/j.immuni.2026.01.003