Questões notáveis
10 de julho de 2020
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Por: Nelson Vaz

A expressão inglesa “outstanding questions” se refere a questões “notáveis” mas também a questões “pendentes”, que ficam fora do eixo principal de um assunto. É possível discutir a imunologia sem usar seus termos tradicionais. Entendido como o reconhecimento de materiais estranhos ao corpo (antígenos), a tarefa específica da imunologia é uma metáfora defensiva, tanto na genética molecular e na biologia celular quanto na ontologia e na epistemologia. Não tenho formação alguma em filosofia, apenas identifico estes dois termos como faces da mesma moeda unidas em uma só escultura por ideias de Humberto Maturana, em sua Biologia do Conhecer e da Linguagem (Maturana, 2002).

Quando ainda em seu doutoramento, em Londres, Maturana conversava com seu orientador, J.Z. Young, que lhe perguntou: “Por que você quer mudar tudo?” E ele respondeu” “Eu não quero mudar tudo, mas tudo resulta mudado quando penso na Biologia do Conhecer”. Comigo também se passa isso: tudo resulta mudado na imunologia quando penso na Biologia do Conhecer. Passei a entender que o “reconhecimento de materiais estranhos” é algo que se passa com o imunologista, pertence a seus comentários, e não algo que se passe no organismo; não é isso que o organismo faz (Vaz, 2011a;b; Vaz and Carvalho, 2015; Vaz and Andrade, 2017). O organismo faz a si mesmo. Desde seu primeiro momento até que a morte o interrompa, é isso o que o organismo faz, ininterruptamente. É isso o que a Biologia do Conhecer propõe com o conceito de uma organização autopoiética, entendida como uma condição de existência dos seres vivos (Maturana, 2002).

Apliquei esta ideia à imunologia pela primeira vez há 42 anos atrás, em um artigo que Francisco Varela e eu intitulamos “Self and non-sense: an organism centered approach to immunology” (Vaz and Varela, 1978). Eu já publicara artigos de imunologia por 15 anos, mas este artigo com Varela tratava de algo que veio a se chamar “tolerância oral” que mudou totalmente meu modo de ver o que se passa na imunologia (Vaz et al., 1977; 1997; Hanson et al., 1977; Richman et al., 1978). Sem que eu soubesse que Varela era um discípulo de Maturana e sua Biologia do Conhecer. Neste artigo Varela tratava de algo que ele chamava de “clasura operacional”, que ele identificava como um aspecto fundamental dos sistemas naturais (Varela and Johnson, 1976).

Niels Jerne tinha recentemente publicado sua teoria da rede idiotípica (Jerne, 1974a) e Varela achava que faltava “clasura operacional, como algo básico nesta primeira tentativa de descrever a atividade imunológica em termos sistêmicos. Faltava conectar os linfócitos e os anticorpos naturais uns aos outros em uma rede na qual a mudança em um componente afeta outros componentes, eventualmente todos eles. Isto Jerne fazia em seu artigo e é isso o que caracteriza um sistema, sua conectividade interna. O sistema imune tradicional da imunologia não é sistêmico: é um aglomerado de clones linfocitários que agem isolada e episodicamente. Não é isso o que o sistema imune faz: o sistema imune mantém a si mesmo, ininterruptamente. Mas este aspecto conservador da atividade imunológica não está presente nas ideias de Jerne, embora ele tenha se referido à rede idiotípica como “auto-suficiente” — que eu saiba, por uma única vez (Jerne, 1974b)

Se existe uma “clausura operacional”, ou, como Humberto Maturana diria mais simplesmente, se o sistema imune mantém invariante sua organização — conjunto de relações entre componentes que o sistema conserva e recria frente a perturbações — então, estas relações devem gerar padrões estruturais, referenciais aos quais o sistema retorna quando modificado por sua própria dinâmica e também por interações com o meio onde opera. Sem identificar estes “padrões” — o esqueleto fluido do sistema, com suas articulações — não sabemos sequer o que perguntar.

O meio onde o sistema imune opera é o organismo que o torna possível e do qual ele faz parte. O meio onde o organismo vive é um meta-meio inacessível ao sistema imune. Para o sistema imune nada é externo, não há antígenos (exceto para os imunologistas que o observam), e a atividade imunológica (a ativação de linfócitos) não é gerada de fora para dentro; ela pode surgir e se manter na ausência de “estímulos antigênicos”- (Haury et al., 1996).

Destaco duas abordagens experimentais a estes “padrões”. A primeira teve origem no trabalho de Stratis Avrameas com anticorpos naturais no Instituto Pasteur em Paris (Avrameas, 1995) e foi aperfeiçoada em um immunoblot modificado (Panama blot) por Alberto Nóbrega, Mathias Haury e Alf Grandien no laboratório de Antonio Coutinho no mesmo Instituto, (Nóbrega et al., 1993). A segunda metodologia foi desenvolvida por Irun Cohen e colaboradores em Israel e usa um micro-array de centenas de proteínas arrumadas por um braço robótico em uma lamínula (Cohen, 2013). Ambos os métodos mostram que o sistema imune mantém uma organização supra-celular que: (a) se estabelece cedo na ontogênese, é robustamente conservada durante o viver sadio e modifica seus padrões durante estados patológicos. Mas, ao passo que o grupo de Coutinho explorou estes dados do ponto de vista sistêmico sugerido incompletamente por Jerne (1974), o grupo de Cohen seguiu a ideia de um “homúnculo” imunológico e se baseia no conceito de informação (Cohen 2013). Ambas estas abordagens sugerem fenômenos e formas de intervenção imunológica não previstos pela abordagem clonal seguida pela imunologia nos últimos 60 anos.

Vários fenômenos sugerem abandonar o termo “tolerância”, classicamente entendido como uma falta de respostas imunes, um avesso da memória imunológica, uma espécie de amnésia imunológica, incorporada na ideia de “auto-tolerância”, que era necessária à teoria se seleção clonal de Burnet para evitar agressões auto-imunes (Burnet, 1959). A auto-tolerância é uma solução para um problema crucial, mas este problema foi criado pela própria teoria clonal, como a ressurreição do horror autotóxico de Ehrlich, e está certamente equivocado. Assim como estavam equivocadas as conclusões de Medawar e colaboradores ao demonstrar a produção experimental da tolerância a transplantes de pele alogênica (Billingham, Brent and Medawar, 1953). Os animais alo-tolerantes não eliminam os linfócitos alo-reativos; pelo contrário, estes linfócitos estão ativados e em maior frequência durante a tolerância (Bandeira et al., 1989). Da mesma forma, o organismo normal não elimina os clones auto-reativos, portanto, não é auto-tolerante (Coutinho, Kazatchkine and Avrameas, 1995). Isto contradiz a própria base da teoria clonal.

Algo similar se passa em outras formas de tolerância. Se um animal tornado tolerante a uma dada proteína é tratado como um mitogênio policlonal de linfócitos B, como o LPS, o plasma se enriquece em anticorpos específicos para o antígeno tolerado (Chiller and Weigle, 1973). Em nossa primeira leva de experimentos com a “tolerância oral” mostraram que é possível transferir esta tolerância para um animal histocompatível irradiado por uma transfusão de linfócitos T (Richman et al., 1978). Ao contrario da alo-tolerância, camundongos neonatos não são sensíveis à tolerância oral (Hanson, 1980); a suscetibilidade à tolerância oral surge, cresce e declina (Faria et al., 1993) com a competência imunológica (Vaz et al., 1997). A tolerância oral é mais um travamento da reatividade específica em patamares cuja intensidade é inversamente proporcional à dose de antígeno ingerida; com doses altas, ela parece uma inibição, mas não é: é um processo ativo de entrosamento entre linfócitos (Verdolin et al. 2001).

Além disso, algo de fundamental importância se passa quando animais tolerantes são imunizados com o antígeno tolerado. Surge uma atividade anti-inflamatória capaz de interferir com diversos fenômenos, entre os quais destaco o fechamento de feridas estudado por Claudia Carvalho e colaboradores (Costa et al., 2016). Em sua interferência com a sequência de processos que resultam na reconstituição de tecidos lesados e/ou na formação de cicatrizes, a presença do antígeno tolerado modifica os padrões de deposição de colágeno (Carvalho et al., 2007) e de fibras elásticas na pele de camundongos (Karen Franco Valencia, dados não publicados). Estes são fenômenos já muito distantes da visão da atividade imune como forma de eliminar materiais estranhos por clones isolados de linfócitos.

Estes são aspectos sobre os quais a teoria de seleção clonal tem muito pouco a dizer, além de propor a participação de linfócito T-reguladores, mas isto omite a ideia de estes linfócitos surgem em uma “resposta reguladora”, que demanda também regulação. O problema está na definição dos mecanismos que formam e conservam os padrões de reatividade imunológica abordada por métodos que extrapolam sua especificidade. Sem entender isso, é difícil esclarecer os itens mais centrais. São questões pendentes.

Avrameas, S., & Ternick, T. (1995). Natural autoantibodies: the other side of the immune system. Res. Immunol., 146, 235-248. doi:http://dx.doi.org/10.1016/0923-2494(96)80259-8
Bandeira, A., Coutinho, A., Carnaud, C., Jacquemart, F., & Forni, L. (1989). Transplantation tolerance correlates with high levels of T and B lymphocyte activity. Proc.Natl.Acad.Sci., 86, 272-276. doi:http://dx.doi.org/10.1073/pnas.86.1.272
Billingham, R. E., Brent, L., & Medawar, P. B. (1953). Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature, 172, 603-606. doi:http://dx.doi.org/10.1038/172603a0
Burnet, M. F. (1959). The Clonal Selection Theory of Immunity. Nashville,TE: The Vanderbilt and Cambridge Univ.Press.
Carvalho, C. R., Costa, R. A., Azevedo-Junior, G. M., Ruiz-de-Souza, V., & Vaz, N. M. (2007). Strain and age differences in ear wound healing in mice. Developmental Biology, 306(1), 390-391. doi:DOI: 10.1016/j.ydbio.2007.03.572
Chiller, J. M., & Weigle, W. O. (1973). Termination of tolerance to Human gamma globulin in mice by antigen and bacterial lipopoysacchatide (endotoxin). J.Exp.Med. 137: 740-747.
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Coutinho, A., Kazatchkine, M. D., & Avrameas, S. (1995). Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol, 7(6), 812-818.
Faria, A. M. C., Garcia, G., Rios, M. J. C., Michalaros, C. L., & Vaz, N. M. (1993). Decrease in susceptibility to oral tolerance induction and the occurrence of oral immunization to ovalbumin in 20-38 week-old mice. The effect of interval between oral exposures and rate of antigen intake in oral immunization. Immunol., 78, 147-151.
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Verdolin, B. A., Ficker, S. M., Faria, A. M. C., Vaz, N. M., & Carvalho, C. R. (2001). Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction. Braz. J. Biol. Med. Res., 34(2), 211-219.

 

*Nelson Vaz é um dos fundadores da SBI. Professor titular de Imunologia da Universidade Federal Fluminense (1972-1984). Professor emérito de Imunologia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Aposentado desde 2004. Pioneiro no envolvimento do MHC na ativação linfocitária (genes Ir) e na caracterização da tolerância oral, descreve a atividade imunológica baseado na Biologia do Conhecer e da Linguagem de Humberto Maturana. No passado, fez numerosas publicações no SBlogI, retomando as contribuições desde março de 2020.

** Os conteúdos publicados no SBlogI são autorais e de responsabilidade dos(as) autores(as), não representando a opinião de qualquer patrocinador da Sociedade Brasileira de Imunologia.

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