As doenças autoimunes são patologias decorrentes do reconhecimento errôneo de antígenos próprios pelo sistema imune como estranhos. Isso resulta na ativação de linfócitos T autorreativos e na produção de auto anticorpos pelos linfócitos B. Estas doenças são multifatoriais, com influências genéticas e ambientais, e uma prevalência maior em mulheres. Este fato intrigante tem levado cientistas a investigar os mecanismos subjacentes à maior suscetibilidade feminina. 

O RNA longo não codificante Xist, expresso apenas em indivíduos do sexo feminino (genótipo XX), é essencial para a inativação de um dos cromossomos X, equalizando a expressão gênica entre os genótipos XX e XY. Xist se associa a cerca de 81 proteínas, formando um complexo de ribonucleoproteínas que condensa a cromatina e silencia geneticamente o cromossomo X. 

Tendo em vista que Xist está presente somente em mulheres e da maior prevalência de doenças autoimunes nesse grupo, Diana R. Dou e colaboradores investigaram o potencial de Xist como gatilho para a autoimunidade. O estudo, publicado na revista Cell em fevereiro de 2024, intitula-se “Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity”.

Uma revisão da literatura revelou que genes típicos expressos em pacientes com Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) estão associados a Xist, indicando a participação dessas proteínas na autoimunidade. Com base nesses dados, a equipe desenvolveu um modelo murino para avaliar o papel de Xist na autoimunidade, independentemente do background hormonal e genético. Eles induziram a expressão de Xist no cromossomo 11 de camundongos machos da linhagem SJL/J e os denominaram camundongos Tg Xist. Esses animais foram submetidos ao modelo de LES induzido pelo pristano e foram avaliados quanto à expressão sérica de auto anticorpos, expressão de genes associados a Xist e alterações histológicas em órgãos-alvo de lesão lúpica após 16 semanas (período de letalidade lúpica em modelo murino).

A análise histopatológica mostrou que as fêmeas no modelo de LES apresentaram lesão renal de mais grave comparada aos machos. Curiosamente, a expressão de Xist em machos aumentou a lesão tecidual comparada aos machos que não expressavam Xist (Wild-Type - WT). Além disso, os níveis séricos de auto anticorpos associados ao LES, como RIBO P0, RIBO P2, CENPA e CENPB estavam mais elevados em fêmeas que em machos. Em especial, os anticorpos CENPB e RIBO P2 estavam elevados no soro de camundongos Tg Xist (machos) em comparação aos machos WT, sugerindo uma associação de Xist com as formas mais graves de LES. 

Utilizando abordagens de ATACseq e RNAseq, os pesquisadores demonstraram que camundongos Tg Xist apresentavam aumento da população de linfócitos TCD4+ de memória no baço em comparação com machos WT. Também foi observado aumento na população de linfócitos B expressando o marcador Zeb2, característico de linfócitos B atípicos, frequentemente encontrados em doenças autoimunes. Fêmeas e machos Tg Xist com alto grau de dano tecidual apresentaram maior expressão de genes relacionados à ativação de células B (Cd19, Zeb2, Cd22, Ms4a1 e Fcr5l) e redução da expressão de genes relacionados à auto tolerância de linfócitos B (Siglecg) e supressão de moduladores de células TCD4+ (Nr3c1, Cd52 e Cd37), sugerindo que Xist pode modular diretamente os linfócitos B, cruciais na autoimunidade. 

Por fim, os autores avaliaram a relação entre proteínas associadas a Xist e LES. Dentre as 53 proteínas suspeitas serem relacionadas a doenças imunomediadas, 37 estavam presentes nos animais estudados, sendo que 28 delas não tinham sido previamente descritas na literatura. Estas foram publicadas pelo grupo de pesquisa como auto antígenos associados a doenças autoimunes e potenciais novos biomarcadores.

Em conclusão, a análise multiômica do estudo encontrou uma ligação entre as proteínas associadas ao Xist e a modulação imunológica, com redução da tolerância imune e aumento da atividade de memória. Isto revela a importância de Xist nos quadros de LES de maior gravidade, abrindo portas para o desenvolvimento de terapias direcionadas (Figura 1).       

Figura 1. Papel de Xist na suscetibilidade a doenças autoimunes em fêmeas. O enovelamento de Xist em diferentes proteínas forma complexos de ribonucleoproteínas (RNP) levando à inativação do cromossomo X. Tais complexos atuam como auto antígenos, promovendo a ativação de linfócitos T e B atípicos. Esses mecanismos ajudam a explicar por que Xist está associado à autoimunidade e à maior prevalência de doenças autoimunes em mulheres.

Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424000023