Primeiro encontro

Nelson Vaz

Iniciar um curso de imunologia básica neste momento de preocupação crescente com a covid-19 — a doença desencadeada pelo coronavírus  SARS-CoV-2 —é uma grande responsabilidade. Três temas que abordaremos em nosso curso são diretamente pertinentes à emergência atual:

1. a origem antropogênica das doenças infecciosas agudas;
2. as diferenças individuais de sensibilidade às doenças; e,
3. mecanismos de proteção acionados por vacinas anti-infecciosas.

Por que tanta preocupação com a covid-19, se as taxas de mortalidade desta infecção são menores que as registradas com outros vírus, como os da influenza sazonal, do sarampo e da dengue — que já infectam a população? Um artigo recente no The Atlantic sugere que a isto deriva de duas considerações:

1. o vírus provavelmente infectará 70% da população mundial, isto é, quase todos nós seremos infectados; e
2. não haverá uma vacina que previna a infecção, pelo menos, não em tempo hábil.

O vírus responsável pela covid-19 é muito mais contagioso que os envolvidos em dois outros apisódios envolvendo corona-virus. A epidemiologia do covid-19 também é complicada dada a grande porcentagem de “portadores sãos”, isto é, pessoas que se infectam e permanecem assintomáticas, mas contaminam outras pessoas. Esta variação da suscetibilidade individual  ao adoecer é um tema muito mal compreendido na imunologia tradicional. Na realidade, esta lacuna no conhecimento é um vexame mais geral. Se o contágio com um agente patogênico não leva, necessariamente, ao adoecer, isso significa que não conhecemos devidamente o mecanismo do adoecer. Em outras palavras: não sabemos exatamente como e por que adoecemos. Também não conhecemos claramente o mecanismo de proteção conferido pelas vacinas em uso atual. Esta situação contradiz o entendimento usual do público.

É ousada proposta de que as doenças infeciosas agudas, que podem se tornar epidêmicas, são antropogênicas, ou seja, resultam de ações passadas e/ou presentes de seres humanos. Para o público (e os imunologistas) o adoecer é supostamente um “acidente de percurso” no viver de plantas e animais. Proporemos que as doenças agudas são acontecimentos recentes na história dos seres vivos (últimos 10-5 mil anos) que resultaram de ações humanas como a invenção da agricultura e a construção de aldeias e cidades (Scott, 2017).

No caso particular da covid-19 a origem pode estar ligada a condições prevalentes em mercados chineses (wet markets) onde uma grande variedade de animais a serem abatidos e usados como alimento são mantidos em condições sanitárias muito precárias. Em nossa discussão, tomo como base o livro de James Scott (2017 “Against the Grain”) que descreve graves epidemias no período neolítico, entre 5 e 10 mil anos atrás, que estão na origem das doenças infecciosas agudas atuais.

Nas duas últimas décadas nosso entendimento sobre o “mundo microbiano” mudou tanto que tornou esta denominação obsoleta, porque não existe um mundo “não-microbiano”. Bactérias e archeas estão por toda parte e inclusive são muito abundantes e diversificadas sobre a superfícies de plantas e animais; além disso, cada ser vivo parece conservar um repertório de micróbios que lhe é peculiar. Surpresa análoga nos reservava o entendimento sobre os retrovírus, pois entendemos que parte significativa de nosso genoma tem origem viral; proteínas como a sincitina, importante na formação da placenta humana, por exemplo, tem origem ancestral em retrovírus. Neste novo cenário, entender quando e por que micróbios e vírus se tornam patogênicos se tornou um problema muito mais complicado.

A abundância da microbiota humana é notável na pele e nas mucosas, notadamente na mucosa intestinal. Como imunologista,  lidei longamente com o aparente paradoxo de que o contato de antígenos com a mucosa intestinal resulta tanto em tolerância (“tolerância oral”) quanto em imunização, principalmente com a formação de IgA secretória. Este é um dilema similar ao de entender a diferença entre micróbios que são componentes da microbiota nativa, e bactérias e vírus que podem levar ao adoecer.

Tanto tolerância como imunização são conceitos “centrados-no-antígeno” e pressupõem que interações com o antigeno podem orientar (guiar, determinar) o que se passa com os linfócitos e com os anticorpos que eles secretam. Nos últimos 20 anos, aprendemos que o contato com antígenos por vias fisiológicas, como a via digestiva, resultam em um travamento ou conservação da atividade imunológica específica em um dado patamar que é inversamente proporcional à dose de antígeno ingerida (Verdolin et al., 2001). Este é um conceito “centrado-no-organismo”, que fala da fisiologia conservadora da atividade i munológica espontânea, e não de respostas imunes específicas e sua regulação.

A menção de fenômenos conservadores na atividade imunológica é revolucionária porque deixa de tratar de respostas imunes e inibições destas respostas, para falar de referenciais, de padrões de atividade que são mantidos a despeito da contínua troca dos componentes celulares e moleculares que os produzem por outros componentes que lhes são equivalentes. Estes padrões podem mesmo se regenerar quando destruídos por radiações (Nóbrega et al., 2002).

A ideia de conservação é sinônima do conceito de sistemas e também da noção de homeostase, pois não existem sistemas não-homeostáticos. Sistemas mudam de maneira sistêmica, isto é, não mudam o que são, não mudam de organização, sua forma de mudar, enquanto mudam os seus componentes (celulares/moleculares). Estas são ideias novas na imunologia que provarão ser muito fecundas.

Os portadores sãos” do SARS-CoV-2 (o coronavírus envolvido na doença chamada covid-19) são pessoas que conservaram inalterados os padrões (referenciais) de sua dinâmica de constituição a despeito da infecção. Nosso problema está em entender como se estabelecem estes padrões e o que se passa nos desvios desta dinâmica conservadora nas pessoas que adoecem. Em um texto anterior (Vaz, 2020) comentei artigo recente de Casadeval e Pirofski (2018) que discutem onze fatores envolvidos na suscetibilidade a infecções, em geral. Estes fatores afetam a atividade imunológica, mas não discutem o mecanismo gerador da patologia; ou seja, tanto ações diretas do vírus, quanto consequências das reações inflamatórias desencadeadas à infecção, podem ser patogênicas. O problema está em entender o que se passa nestas circunstâncias.

Há décadas discuto a possibilidade de que a patogênese imunológica frequentemente resulta de uma redução na diversidade clonal, algo que em imunologia se conhece como “expansões oligoclonais”. No caso particular que discutimos agora, os portadores são do SARS-CoV-2 seriam as pessoas que interagem com o vírus de múltiplas maneiras e, assim, conservam sua estabilidade dinâmica e sua diversidade clonal. As pessoas suscetíveis seriam aquelas que fazem “expansões oligoclonais”. Esta hipótese pode ser testada não apenas em relação à covid-19, mas em múltiplas outras situações. Uma análise da literatura confirma que esta associação está presente múltiplas situações patológicas.

Uma constatação importante que fizemos há muito anos foi de que a injeção de um antígeno tolerado embora resulte em uma redução importante da produção de anticorpos específicos, não reduz o aumento da produção de anticorpos “inespecíficos”, que permanece comparável à observada em animais não tolerantes (Faria, et al., 1989). Esta expansão “inespecífica” tem a ver com a conservação de atividades do organismo, não com a produção de anticorpos específicos, com aqueles que o imunologista detecta e mede intencionalmente e conclui que surgem como resultado de respostas imunes. Mas estas expansões “inespecíficas” talvez resultem nos efeitos inibidores da exposição a antígenos tolerados estudada por Carvalho e colaboradores em diversas situações. Este efeitos repercutem, por exemplo, sobre o mecanismo de fechamento de feridas e são capazes de alterar o padrão de deposição de fibras de colágeno (Cantaruti et al., 2017; 2019; Costa et al., 2011; 2016) assim como de fibras elásticas na pele (Valencia, 2020). Não conheço outros registros de fenômenos no qual fatores imunológicos interferem na morfogênese dos tecidos. Estes são temas que pretendo abordar em nosso curso.

Cantaruti TA, Costa RA, de Souza KS, Vaz NM, Carvalho CR. 2017.Indirect effects of immunological tolerance to a regular dietary protein reduce cutaneous scar formation. Immunology.151:314-323. doi: 10.1111/imm.12732.

Cantaruti, T, Costa, RA, Franco-Valencia, K, Nóbrega, IBC, Galdino, DAA, Vaz, NM, Carvalho, CR. 2019. Parenteral re-exposure to an immunologically tolerated protein up to 6h after skin injuries improves wound healing in diabetic mice. J Immunol Regen Med. 6 (100022). Doi: 10.1016/j.regen.2019.100022. 

Casadevall, A., & Pirofski, L. A. (2018). What Is a Host? Attributes of Individual Susceptibility. Infect Immun, 86(2), e00636-00617. doi:10.1128/IAI.00636-17

Costa RA, Ruiz-de-Souza V, Azevedo GM Jr, Gava E, Kitten GT, Vaz NM, Carvalho CR. 2011.Indirect effects of oral tolerance improve wound healing in skin. Wound Repair Regen. 19:487-97. doi: 10.1111/j.1524-475X.2011.00700.x.    

Costa, R. A., Matosa, L. B. O., Cantaruti, T. A., de Souza, K.S., Vaz, N. M., & Carvalho, C. R. (2016). Systemic effects of oral tolerance reduce the cutaneous scarring. Immunobiology, 221, 475–485.

Faria, A. M. C., Lopes, L. M., Pereira, M. A. C., & Vaz, N. M. (1989). A tolerância imunológica adquirida por via oral em camundongos envolve ativação linfocitária inespecíflca. Proc Reunião Fesbe 1989 (abstract).

Nobrega, A., Stransky, B., Nicolas, N., & Coutinho, A. (2002). Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. J Immunol, 169(6), 2971-2978. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12218111

Scott, J. (2017) “Against the Grain. A Deep History of the Earliest States”

New Haven, Yale Univ Press

Verdolin, B. A., Ficker, S. M., Faria, A. M. C., Vaz, N. M., & Carvalho, C. R. (2001). Stabilization of serum antibody responses triggered by initial mucosal contact with the antigen independently of oral tolerance induction. Braz. J. Biol. Med. Res., 34(2), 211-219.

Valencia, C.F. (2020) Aplicação de proteínas toleradas por via subcutânea ou tópica melhora a cicatrização de feridas cutâneas em camundongos Karen Franco Valencia, Tese Doutorado, Programa de Pós Graduação em Biologia Celular, Depto. De Morfologia, ICB, UFMG, Belo Horizonte.18/02/2020, 86 pag.

Vaz, N.M. (2020) Abrir mão da certeza.

Blog da SBI, 04 março 2020