10322 — Redes e redescobertas

Uma vez aceita a ideia de micróbios que causam doenças (a teoria dos germes) a ideia de que o corpo se defende de doenças infecciosas surge naturalmente: não é uma ideia esotérica, nem é difícil de compreender e de aceitar. Micróbios como invasores microscópicos tornam compreensível a ideia de defesas também microscópicas. Sugeridas inicialmente por Metchnikoff, que apontou a inflamação e a fagocitose, as defesas do corpo são invisíveis e isto lhes confere uma qualidade abstrata, quase mágica.

Qual é o problema com esta opção? O problema é que ela exclui a busca por outros mecanismos. Não se busca mecanismos que geram a imunidade, porque ela já tem uma explicação, nesta tendência do corpo a se defender. Mas este modo de ver inverte o problema:  a defesa do corpo, que é um resultado do que se passa, é promovida a mecanismo gerador do que se passa. O problema da origem da imunidade desaparece e é substituído pela ideia de que o corpo se defende, por exemplo, formando anticorpos adequados a cada situação. Mas se pretendemos explicar a imunidade anti-infecciosa com base em mecanismos que conhecemos, precisamos de algo mais além desta intencionalidade defensiva.

Na virada do século XX, Paul Ehrlich propôs que em sua nutrição (metabolismo) as células utilizam uma variedade de “cadeias laterais” que captam especificamente seus nutrientes. Toxinas microbianas poderiam se unir a algumas destas “cadeias laterais” e lesa-las; o organismo, então, as regeneraria em excesso e este excesso transbordaria para o plasma, onde seriam detectáveis como “anticorpos” (Ehrlich, 1900). Esta ideia foi muito combatida por Carl Landsteiner que mostrou a formação de anticorpos para pequenas moléculas sintéticas (haptenos) que ele acoplava a proteínas. Como poderia o corpo formar tantas “cadeias laterais” a ponto de dispor de variedades que reagiam com materiais que nunca existiram antes na natureza? (Mazumdar, 2000).

Com o fracasso das ideias de Ehrlich, o problema da especificidade dos anticorpos teve que ser atribuído aos próprios antígenos, que serviriam de “moldes” para sua formação.  Esta ideia encontrou várias objeções. Anticorpos são proteínas e dependem de genes para sua formação; anticorpos não são formados usando outras proteínas (antígenos) como moldes. Além disso, moléculas de antígeno não estão presentes nas células formadoras de anticorpos. A diversidade dos anticorpos requer outra explicação.

Meio século mais tarde, as ideias de Ehrlich foram ressuscitadas. A imunologia substituiu a ideia de um intencionalidade defensiva por um mecanismo que gera, ao acaso, uma imensa variedade de unidades defensivas, primeiro vistas como “anticorpos naturais” (Jerne, 1955), depois como linfócitos que podem se expandir (por mitose) em “clones” que secretam anticorpos específicos quando estimulados pelo antígeno adequado — a teoria de seleção clonal (Burnet, 1957). A geração da diversidade linfocitária precisa ocorrer ao acaso, caso contrário a “seleção clonal” seria atribuída a algum outro mecanismo e este mecanismo, sim, e não a “seleção”, seria o mecanismo gerador.  Além disso, há um problema: clones gerados ao acaso podem ser auto-reativos e criar uma auto-imunidade patogênica; estes clones precisam, portanto, ser eliminados. Surge então a ideia de auto-tolerância, que talvez seja a pior ideia da imunologia, porque separa os linfócitos do organism do qual eles fazem parte.

Não faz sentido. A ideia de que a defesa depende de clones linfocitários gerados ao acaso, expurgados de clones auto-reativos, e voltados para invasores do corpo, isto é, para fora do organismo, cria um modelo contrário a qualquer ideia sistêmica, pois sistemas são unidades definidas pelas conexões entre seus componentes. Se linfócitos não podem reagir entre si, nem com o corpo do qual são componentes, eles “habitam” o corpo mas não fazem parte do corpo que defendem, pois não se ligam ao mesmo.

Ideias que se contrapõem a este contra-senso surgiram na teoria da rede idiotípica (Jerne, 1974) com base na existência de anti-anticorpos. As moléculas de anticorpos geradas espontaneamente pelo organismo são tão diversificadas que podem reagir com tudo, inclusive com componentes do corpo e principalmente com outros anticorpos, e formam uma rede complexa multiconectada, que Jerne chamou de “rede idiotípica”. Esta rede seria o substrato celular/molecular da atividade imunológica.

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Humberto Maturana e Jorge Mpodozis publicaram um artigo com um título atrevido: “Origem das Espécies por Deriva Natural” (1992; 2000) no qual propõem que a seleção natural é um resultado, uma consequência e não o mecanismo gerador da diversidade e da conservação dos seres vivos. Para eles, o mecanismo gerador dos seres vivos é o próprio viver em toda sua pluridimensionalidade. A seleção natural é um comentário (legítimo) que fazemos sobre certas consequências deste processo cujos detalhes e complexidade ainda são e possivelmente permanecerão indescritíveis. Então, Maturana e Mpodozis se concentram em descrever o que se passa conosco como observadores humanos em nosso observar — o que se passa conosco e em nós quando distinguimos objetos e fenômenos?

Na imunologia, a teoria de seleção clonal de Burnet é uma proposta sobre a origem da atividade imunológica baseada na ativação reacional de linfócitos gerados ao acaso que, selecionados pelo contato com o antígeno, se expandem em clones. Mas esta seleção é apenas é um comentário (legítimo) que fazemos sobre certas consequências deste processo de geração e ativação linfocitária cuja complexidade depende não apenas do sistema imune, mas também do organismo como um todo. Ou seja, a atividade imunológica é uma parte da deriva natural do organismo vertebrado (linfócitos só existem em vertebrados) (Vaz et al., 2011).

Transformar estes supostos mecanismos geradores em comentários ou consequências da deriva natural não reduz a importância de nossas distinções, mas as relativiza e as insere em um contexto natural muito mais amplo. As respostas imunes específicas que compõem a forma padrão de pensar na. imunologia, por exemplo, não levam em conta que existe uma atividade linfocitária (imunológica) natural preexistente, que tem a ver com o organismo em si mesmo, sua alimentação, sua microbiota nativa e o próprio processo de manter a dinâmica do tecido linfóide.

A introdução de um antígeno por via parenteral, por exemplo, uma picada de insetos, ou uma vacina injetada, desencadeia uma perturbação nesta atividade natural. Nas vacinas que provam ser efetivas, aumenta muito a frequência dos linfócitos específicos e a repetição do estímulo desencadeia respostas imunes mais intensas que têm efeitos protetores, isto é, imunizantes, mais efetivos. Mas, junto com est a resposta específica e com a mesma dinâmica, surgem também “respostas inespecíficas” muito mais intensas. Estas são também manifestações das mudanças estruturais desencadeadas no organismo ao restabelecer seus padrões internos de atividade. Esta atividade dita inespecífica não é estudada pela imunologia porque, atualmente, o organismo é apenas a arena, o local ou dimensão em que se dão as respostas imunes. É uma visão estreita. Ela pode ser ampliada.

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Burnet, F. M. (1957). A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection. Austr.J.Sci., 20, 67-69.

Jerne, N. K. (1955). The natural selection theory of antibody formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 41, 849-857. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.41.11.849

Jerne, N. K. (1974). Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol., 125C, 373-392.

Maturana, H. R., & Mpodozis, J. (1992). Origen de las espécies por medio de la deriva natural. Ó, La diversificación de los linajes través de la conservación y cambio de los fenotipos ontogénicos. Santiago: Museo Natural de Historia Natural.

Maturana, H., & Mpodozis, J. (2000). The origin of species by means of natural drift.

Revista Chilena de Historia Natural, 73, 261-310.

Mazumdar, P. M. H. (2000). Landsteiner in Vienna. In M. Eibl, W. G. Mayr, G. J. Thorbecke, & P. M. H. a. Mazumdar (Eds.), Epitope Recognition Since Landsteiner’s Discovery: 100 Years Since the Discovery of Human Blood Groups (pp. 1-16). Berlin: Springer-Verlag.

Vaz , N. M., Mpodozis, J. M., Botelho, J. F., & Ramos, G. C. (2011). Onde está o organismo? - Derivas e outras histórias na Biologia e na Imunologia. Florianópolis: editora-UFSC.