Autores: Ana Flávia Pampolha e Keise Adrielle Pereira

Editor: Prof. Dr. Marco Ataide

 Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP

Um estudo recente, intitulado "Innate lymphoid cells activated by the cytokine TL1A link colitis to emergency granulopoiesis and the recruitment of tumor-promoting neutrophils ^[1]", publicado na Immunity em janeiro de 2026, revela que a inflamação crônica na colite ulcerativa não é apenas um processo local, mas conecta diretamente a inflamação intestinal ao desenvolvimento do câncer.

Pacientes com doença inflamatória intestinal (IBD), como colite ulcerativa crônica apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de câncer colorretal (CRC). Neste estudo, os autores investigaram como a citocina TL1A, codificada pelo gene TNFSF15, contribui para esse processo. Variantes genéticas no gene TNFSF15, que codifica a citocina TL1A (Tumor Necrosis Factor-Like Ligand 1A), estão associadas a formas graves de IBD e a pior prognóstico em CRC. No entanto, o mecanismo pelo qual TL1A conecta a inflamação crônica à tumorigênese permanecia indefinido. Em um artigo publicado na Immunity, Pires e colaboradores (2026) desvendaram um eixo sistêmico, TL1A-ILC3-GM-CSF que conecta a inflamação do cólon à medula óssea e induz neutrófilos a adquirirem um fenótipo pró-tumoral no tecido inflamado.

Utilizando o modelo clássico de colite associado ao câncer (CAC) induzido por AOM/DSS (azoximetano + sulfato de dextrana sódica) em camundongos com deleção do receptor de TL1A, o DR3 (death receptor 3), os autores demonstraram que a célula responsiva ao TL1A não é o linfócito T, como se poderia supor, dado o papel coestimulatório do TL1A em células T, mas sim as células linfoides inatas do grupo 3 (ILC3s). Camundongos com deleção do DR3, especificamente em células T (Cd4-Cre) não apresentaram alteração na carga tumoral. Em contraste, a deleção de DR3 em ILC3s (Rorc^Cre-Dr3^flox Rag2^-/-) reduziu drasticamente o número de tumores, mostrando que as ILC3s possuem papel chave na promoção do CAC em resposta a TL1A.

E como as ILC3s residentes no cólon exercem esse efeito? Os autores descobriram que ILC3s ativadas por TL1A produzem GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Em ensaios in vitro, o sobrenadante de ILC3s estimuladas com TL1A ativou neutrófilos da medula óssea, aumentando a expressão de CD11b e CD177. Esse efeito foi abolido pela neutralização de GM-CSF ou pelo uso de ILC3s geneticamente deficientes em GM-CSF (Csf2^ΔILC3). In vivo, a ativação de DR3 com um anticorpo agonista aumentou os progenitores granulócito-monócitos (GMPs) na medula óssea e elevou os níveis séricos de GM-CSF, um efeito que dependia exclusivamente da produção de GM-CSF pelas ILC3s. Dessa forma, a inflamação no cólon, via TL1A-ILC3, mobiliza a medula óssea para o processo de granulopoiese de emergência, produção acelerada de neutrófilos, conectando colite à oferta maciça de neutrófilos.

Além disso, os autores demonstraram que, embora a medula óssea produza grandes quantidades de neutrófilos imaturos (naive) durante a inflamação, o fenótipo pró-tumoral dessas células é adquirido apenas após sua chegada ao tecido inflamado. Essa distinção ficou evidente em experimentos funcionais: neutrófilos isolados diretamente da medula óssea de camundongos colíticos não foram capazes de promover crescimento tumoral quando coinjetados com células MC38, uma linhagem murina de adenocarcinoma colorretal. Em contraste, neutrófilos isolados do cólon dos mesmos animais promoveram crescimento tumoral significativo. Esses resultados indicam que o potencial pró-tumoral não é intrínseco ao neutrófilo recém-produzido, mas induzido posteriormente pelo microambiente inflamatório intestinal. Corroborando essa hipótese, neutrófilos naive da medula óssea, quando expostos in vitro ao sobrenadante de ILC3s ativadas por TL1A, adquiriram uma assinatura transcricional compatível com neutrófilos associados a tumor (TANs) de perfil pró-tumoral, caracterizada pela expressão aumentada de Cd14, SiglecF, Cebpb, Il1b, Osm, Ptgs2 (COX-2), Ccl2 e Mpo.

Essa assinatura foi validada em pacientes diagnosticados com colite ulcerativa: lesões displásicas associadas à colite apresentaram enriquecimento desses mesmos genes, enquanto que os pacientes tratados com bloqueio de TL1A mostraram redução significativa da expressão de OSM, MPO, IL1B, CCL2, PTGS2, CD14 e CEBPB após 14 semanas. Para demonstrar a relevância funcional desse fenótipo adquirido, os autores transferiram neutrófilos condicionados ex vivo por ILC3s ativadas com TL1A para camundongos deficientes em DR3 submetidos ao modelo AOM/DSS. Os animais que receberam esses neutrófilos “treinados” desenvolveram significativamente mais tumores, demonstrando que a reprogramação induzida pelo microambiente inflamatório é suficiente para converter neutrófilos em efetores diretos da tumorigênese.

Em conjunto, Pires e colaboradores estabelecem um novo paradigma: a inflamação crônica na colite atua em duas frentes. Primeiro, via eixo TL1A-ILC3-GM-CSF, induzindo a medula óssea a produzir grandes quantidades de neutrófilos via granulopoiese de emergência. Segundo, e mais importante, o próprio tecido inflamado reprograma esses neutrófilos recém-chegados, conferindo-lhes um fenótipo TAN-like com expressão de marcadores associados a resposta pró-tumoral. Nesse contexto, inibidores de TL1A, atualmente em desenvolvimento para doença inflamatória intestinal (IBD), surgem como uma estratégia promissora por potencialmente atuarem limitando a expansão sistêmica de neutrófilos e impedindo sua reprogramação pró-tumoral no tecido inflamado, o que pode contribuir para interromper a progressão da colite para o câncer.

Figura 1. Eixo TL1A-ILC3-GM-CSF conecta colite à granulopoiese de emergência e ao recrutamento de neutrófilos pró-tumorais. Durante a colite, a citocina TL1A, produzida por células mieloides, sinaliza através de seu receptor DR3 em células linfoides inatas do grupo 3 (ILC3s) residentes no cólon. ILC3s ativadas secretam GM-CSF, que atua sistemicamente na medula óssea para expandir progenitores granulócito-monócitos (GMPs) e desencadear a granulopoiese de emergência, resultando em produção acelerada de neutrófilos. Esses neutrófilos são recrutados para o cólon inflamado, onde adquirem um fenótipo associado a tumor (TANs) com perfil pró-tumoral (N2), promovendo o desenvolvimento do CAC. O bloqueio de TL1A ou GM-CSF interrompe esse circuito.

Referência:

1. Pires, S., et al. (2026). Innate lymphoid cells activated by the cytokine TL1A link colitis to emergency granulopoiesis and the recruitment of tumor-promoting neutrophils. Immunity, 59, 372–387.