Autores: Júlia Leão e Yago Azevedo

Editora: Daniela Carlos Sartori

As células T modificadas geneticamente para expressar receptores quiméricos de antígeno (CAR-T) representam uma das principais estratégias de imunoterapia celular contra neoplasias hematológicas. Entretanto, sua aplicação contra tumores sólidos permanece limitada por diversas barreiras e dificuldades impostas pelo próprio microambiente tumoral¹.

Nesse contexto, os macrófagos passaram a ser investigadas como uma plataforma alternativa para a construção de células CAR, combinando o reconhecimento específico proporcionado pelo CAR com mecanismos efetores próprios da imunidade inata, incluindo fagocitose, processamento e apresentação de antígenos. Apesar dessas características, a terapia com CAR-macrófagos (CAR-Ms) ainda apresenta limitações, como a baixa eficiência de infiltração e à atividade efetora dentro de tumores sólidos².

Além dos macrófagos, os neutrófilos constituem uma importante população de células mieloides que podem participar diretamente da destruição de células tumorais, através da sua elevada capacidade de migração aos tumores e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e armadilhas extracelulares (NETs)³.

Nesse contexto, o artigo “Neutrophil-integrated syncytial CAR macrophage for cancer immunotherapy”, publicado na revista Nature Immunology em agosto de 2026 por Tian T. et al., propõe a integração das propriedades dos CAR-Ms e dos neutrófilos por meio da fusão entre as duas células, para potencializar a atividade antitumoral⁴.

A fusão entre CAR-Ms e neutrófilos deu origem a uma célula híbrida, o S-CAR-M, que combina as duas identidades sem comprometer nenhuma delas. Essas células adquiriram genes e funções típicas dos neutrófilos, como a formação de NETs e maior capacidade migratória, sem perder as funções clássicas dos macrófagos envolvidas no processamento, na apresentação de antígenos e na resposta inflamatória clássica. Essa dupla identidade se traduziu em maior capacidade de chegar ao tumor e nele permanecer, sustentando uma infiltração de até 72 horas, tempo superior tanto ao do neutrófilo isolado quanto ao do CAR-M convencional.

No ataque à célula tumoral, o S-CAR-M combina o reconhecimento direto do antígeno-alvo pelo CAR com o dano causado por NETs e ROS, que expõe fosfatidilserina na superfície tumoral e é reconhecido por receptores fagocíticos. Esse mecanismo resultou em eliminação de células tumorais mais rápida e sustentada que a do CAR-M convencional.

Esses achados se refletiram em benefício terapêutico em camundongos. Uma única infusão de S-CAR-Ms foi suficiente para erradicar completamente metástases hepáticas estabelecidas, em mais da metade dos animais tratados. Em um modelo de disseminação tumoral pela cavidade abdominal, o tratamento resultou em sobrevivência total do grupo tratado, contra 60% no grupo que recebeu CAR-M convencional. A proteção também se mostrou duradoura, entre os animais curados e reexpostos ao mesmo tumor meses depois, sem nova infusão de células CAR, permaneceram majoritariamente livres de doença, associados a maior geração de células T CD8⁺ de memória central, responsáveis por reconhecer e eliminar rapidamente o tumor caso ele tenha reincidiva.

Por fim, o tratamento revelou a capacidade de eliminar células tumorais que não possuem o antígeno reconhecido pelo CAR. Em um modelo com dois tumores implantados em lados opostos do mesmo animal, o S-CAR-M suprimiu o crescimento de ambos, mesmo sem reconhecer diretamente um deles. Isso ocorre porque o S-CAR-M, ao fagocitar a célula tumoral, processa e apresenta não só o antígeno original, mas também outras proteínas tumorais nunca reconhecidas pelo sistema imune, ativando novas células T contra esses alvos adicionais, um fenômeno chamado disseminação de epítopos.

Fig. 1: Esquema-resumo mostrando que os S-CAR-Ms potencializam a ativação de células T do hospedeiro e impulsionam a disseminação de antígeno em células T endógenas em direção a antígenos não-HER2, potencialmente reduzindo a ocorrência de escape tumoral por antígeno-negativo.

Referências:

1. TU, Zhihao; CHEN, Yuelin; ZHANG, Zhimi et al. Barriers and solutions for CAR-T therapy in solid tumors. Cancer Gene Therapy, v. 32, p. 923–934, 2025.
2. ALREHAILI, Maram; COUTO, Pedro Silva; KHALIFE, Rana; RAFIQ, Qasim A. CAR-macrophages in solid tumors: promise, progress, and prospects. npj Precision Oncology, v. 9, n. 1, p. 382, 2025.
3. DIEHL, Markus I.; BASTO, Pamela A.; ABIKENARI, Matthew A. et al. Neutrophils in cancer. Nature Reviews Cancer, 2026.
4. TIAN, Tianyi; ZHAO, Siyu; TIAN, Tian et al. Neutrophil-integrated syncytial CAR macrophage for cancer immunotherapy. Nature Immunology, 2026.