Autores: Caroline Vitória Oliveira e Nathália Cavalcanti Carrozza

Editora: Profª. Drª. Vânia Deperon Bonato

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

Mediante a infecção por vírus influenza, o sistema imunológico elabora resposta que induz aumento do influxo de leucócitos nos pulmões contribuindo para a resolução da infecção. Ampla descrição na literatura mostra que, após o processo inflamatório inicial, ocorre a indução de memória imunológica, a qual é composta por linfócitos residentes de memória que agem como sentinelas para caso ocorra uma reinfecção. Apesar desse conhecimento, pesquisadores ainda buscam identificar quais fatores do microambiente inflamatório levam à geração e à manutenção dessas células residentes de memória. Um grupo de pesquisa da Universidade de Rochester publicou, no final de agosto deste ano, um trabalho na Nature Immunology que mostra a existência de uma população de células derivadas de monócitos, residentes no tecido pulmonar, por mais de quatro meses após a infecção inicial por influenza, contribuindo para a geração e manutenção de células T CD8⁺ residentes de memória.

Os monócitos são conhecidos como células produzidas pela medula óssea e capazes de se diferenciar em células apresentadoras de antígeno mediante o contato com patógeno. Porém, essas células são conhecidas por terem vida curta e morrerem após terem feito seu papel para a geração de uma resposta adaptativa efetiva.

Interessantemente, Kihong Lim e colaboradores conseguiram mostrar, pela utilização de animais “reporter” para CCR2 – um importante marcador de monócitos inflamatórios –, a existência de uma população de células derivadas de monócitos CCR2⁺ residentes no tecido pulmonar 45 dias após a resolução da infecção por influenza. Essas células não apresentaram marcadores clássicos expressos em diferentes tipos de macrófagos ou de células dendríticas, mas expressaram e secretaram outra importante molécula, a Galectina-1. Sendo uma lectina, a Galectina-1 liga-se a carboidratos que contêm β-galactosídeos. Alguns trabalhos mostraram que a Galectina-1 pode se ligar ao complexo TCR-CD3 durante a apresentação antigênica, promovendo sinais “downstream” que contribuem para a dimensão da capacidade proliferativa de células T CD8⁺.

Foi ao ampliar a caracterização dessas células derivadas de monócitos, buscando marcadores que não os clássicos, que os autores identificaram, por scRNA-seq, um pequeno grupo celular Galectina 1+ (Gal1+) presente apenas na fase de memória; ao isolá-lo e acompanhá-lo ao longo do tempo, observaram que essas células perdem a expressão de Ly6C, CD11b e do próprio CCR2 com o passar das semanas.

Ainda, essas células derivadas de monócitos não apenas sobreviveram nos pulmões, mas foram capazes de “lembrar” da infecção, uma vez que, ao serem estimuladas novamente, responderam com muito mais intensidade do que monócitos que nunca tiveram contato com o vírus. Isso ocorreu de forma dependente da acetilação de histonas estabelecida durante a própria formação desse nicho celular – um fenômeno já bem conhecido como parte da imunidade treinada –, sendo o gene que codifica a Galectina-1 descoberto como um dos mais epigeneticamente acessíveis mesmo até 45 dias após o início da infecção primária.

Foi ao eliminar seletivamente esses monócitos CCR2⁺ após a resolução da infecção que os autores os caracterizaram como contribuintes não apenas para a sustentação da população T CD8⁺ residente de memória a longo prazo, mas também para a reativação desses linfócitos em um momento de reinfecção. A Galectina-1 secretada se apresenta como um elo dessa história: em cultura, a presença dessas células Gal-1+ dobrou a sobrevivência dos linfócitos T CD8⁺ de memória. Entre os candidatos descritos na literatura como parceiros dessa relação – CD2, CD8 e CD45 –, foi o CD3 que apareceu como alvo preferencial da Galectina-1, e essa ligação se traduz em aumento da sinalização do TCR nas células T CD8⁺ residentes.

O experimento mais elegante, porém, veio depois: em animais que haviam perdido a população produtora de Galectina-1, a simples administração da sua forma recombinante por via intranasal recuperou o número de linfócitos residentes de memória, demonstrando que essa lectina tem papel central na memória imunológica gerada por esses monócitos residentes. Ao tornar isso aplicável, apesar de os autores observarem que uma vacina atenuada contra influenza não foi capaz de gerar esses monócitos que passaram pelo processo de imunidade treinada, foi descrito que o uso da Galectina-1, como adjuvante, contribuiu para a geração de maior memória imunológica, de forma a aumentar a sobrevida dos animais mesmo em situação de um segundo desafio letal.

Ainda assim, alguns pontos merecem cautela: a identidade dessa célula é construída em grande parte por exclusão de marcadores, e uma população celular equivalente a esses monócitos foi identificada apenas em pulmões de indivíduos saudáveis, sem que fosse identificada a sua expansão mediante infecção por influenza; ainda, a proteção conferida pelo adjuvante ocorreu apenas de forma parcial, exigindo doses elevadas da Galectina-1 recombinante. Apesar disso, o trabalho nos mostra, de forma convincente, um novo fator contribuinte para a geração de uma resposta de memória residente contra o vírus influenza.

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