A polarização das células T helper (Th) é influenciada por diversos fatores, incluindo sinalização celular, citocinas e fatores de transcrição. Além disso, as modificações epigenéticas, como alterações nas histonas e metilação do DNA, desempenham um papel importante na diferenciação das diferentes linhagens de células Th, regulando a expressão de fatores de transcrição e citocinas específicas.

Um tipo de modificação do RNA chamada N6-metiladenosina (m6A) também está envolvida na proliferação e diferenciação das células T, incluindo T reguladoras e Th foliculares auxiliares. Ainda, a metilação do RNA m6A regula a resposta antitumoral das células TCD8⁺ e a ativação das células T, por meio da modulação da função das células dendríticas.

Outra modificação do RNA, conhecida como m5C, parece desempenhar um papel importante na resposta imune. Estudos revelaram a associação de genes com m5C hipermetilado em células T CD4⁺ com o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico (LES). Além disso, a metilação do mRNA Il17a tem sido observada em linfócitos T totais de ratos, o que promove sua tradução de mRNA após o tratamento de hiper-homocisteinemia.

Embora se saiba que as modificações do RNA estejam envolvidas em vários processos imunológicos das células T, ainda não está claro se elas desempenham um papel direto na manutenção da função das células Th17.

As células Th17 são um tipo de células T CD4⁺ envolvidas em respostas inflamatórias e doenças autoimunes. O fator de transcrição RoRγt é essencial para a diferenciação de Th17 e para a regulação da expressão do gene IL-17.

Neste estudo, foi demonstrado que a modificação do RNA m5C, mediada pela enzima Nsun2, desempenha um papel importante na homeostase das células Th17 e na progressão da colite em camundongos. A falta de Nsun2 em Th17 afeta a estabilidade de mRNAs modificados por m5C, como Il17a e Il17f, resultando na melhora da colite induzida por células Th17.

Inicialmente, os autores demonstraram que a expressão de Nsun2 é predominante em órgãos imunes como linfonodos, timo e baço. Quanto a expressão por diferentes subtipos de linfócitos T CD4⁺, o estudo demonstrou que as células T helper 17 (Th17), tanto em níveis de RNA mensageiro (mRNA) quanto de proteína, expressavam aumento de Nsun2. Estudos utilizando modelo de camundongo com depleção global de Nsun2 mostraram redução na porcentagem de células Th17 no baço, sangue periférico e linfonodos, enquanto outros subconjuntos de células T (como Th1, Th2, Tregs e T CD8⁺ produtoras de IFN-γ) não foram afetados. Além disso, observou-se uma diminuição significativa na expressão de mRNA das citocinas 17a e 17f e resultados semelhantes foram obtidos em modelo de camundongo knockout condicional específico para linfócitos T CD4⁺ (Nsun2cKO).

É amplamente conhecido que o fator de transcrição RoRγt desempenha papel na transcrição de genes-chave de células Th17. Este estudo fornece dados detalhados sobre a interação entre Nsun2 e RoRγt. Foi observado que essas duas moléculas interagem no núcleo e coordenam seus sinais para controlar a estabilidade de Th17. Experimentos adicionais mostraram que Nsun2 se associa a RoRγt para regular a homeostase funcional de Th17 por induzir metilação direta de transcritos específicos. Como uma metiltransferase, a atividade catalítica de Nsun2 é essencial para a geração e manutenção funcional das células Th17, regulando a estabilidade dos principais mRNAs de citocinas dependentes da modificação m5C, como IL17a e IL17f.

Sabe-se que em doenças inflamatórias intestinais (DII), as células Th17 desempenham um papel importante na patogênese, produzindo níveis elevados de IL17, o que contribui para a piora das DII. Em camundongos com deleção global de Nsun2 ou deleção específica em células T, foi observado redução da gravidade da colite induzida por DSS. Além disso, houve redução significativa na infiltração de células Th17 no cólon de camundongos Nsun2cKO em comparação com camundongos do tipo selvagem. Esses resultados sugerem que a inibição de Nsun2 em células T melhora o desenvolvimento da colite.

Em resumo, este estudo destaca que RoRγt recruta diretamente Nsun2 para mediar a formação de m5C co-transcricional em mRNAs específicos das citocinas Th17, incluindo IL17a e IL17f, promovendo a estabilidade do mRNA e a subsequente secreção de IL-17a e IL-17f. Além disso, a deleção específica de Nsun2 em células T impede o desenvolvimento da colite, revertendo preferencialmente as alterações patológicas nas células que expressam receptores de IL-17, como fibroblastos, enterócitos, células caliciformes, neutrófilos e monócitos.