Autores: Erika Christina e Maísa Leandro

Editora: Beatriz Rossetti Ferreira

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP.

A gestação exige adaptações na resposta imune da mãe para permitir o desenvolvimento do feto. Porém, isso não significa que todas as defesas maternas fiquem enfraquecidas. Em um estudo publicado na Nature, intitulado “Eosinophils drive intestinal remodelling and innate defence in reproduction”, Chenyan Huang e colaboradores¹ investigaram as alterações imunológicas ao longo da reprodução e demonstraram, em camundongos, que os eosinófilos promovem mudanças no epitélio intestinal que fortalecem sua função de barreira, principalmente durante a lactação.

Para compreender essa adaptação, os autores compararam fêmeas em diferentes condições reprodutivas: gestantes, lactantes e que nunca haviam gestado (nulíparas). Ao avaliarem os eosinófilos desses animais, células geralmente associadas a uma resposta contra infecções por parasitas e/ou reações alérgicas, os autores observaram que se acumularam progressivamente no intestino delgado, com maior aumento durante a lactação. Esse fenômeno foi mais evidente na porção proximal do intestino delgado, próxima ao estômago, e ocorreu mesmo na ausência de infecção ou de inflamação. Além disso, o aumento não foi observado em outros tecidos de barreira, como o pulmão, a pele ou o baço, sugerindo que essa resposta ocorre de forma específica no intestino.

O epitélio intestinal também sofreu modificações. Análises de expressão gênica e imagens do tecido revelaram que fêmeas lactantes apresentam maior diferenciação de células caliciformes, responsáveis pela produção de muco no intestino. Para entender se essa alteração estava relacionada a mudanças nas próprias células-tronco intestinais, os autores produziram organoides intestinais a partir de células isoladas do intestino e observaram que as provenientes de fêmeas lactantes foram capazes de formar organoides maiores e com maior número de células caliciformes. Esses resultados sugerem que a lactação promove alterações nas próprias células-tronco intestinais, favorecendo sua diferenciação em um subtipo celular específico.

Para investigar a participação dos eosinófilos nesse processo, os pesquisadores bloquearam CCR3, um receptor de quimiocina envolvido na migração dessas células para o intestino. O tratamento reduziu o acúmulo de eosinófilos no intestino e comprometeu a expansão das células caliciformes durante a lactação. O mesmo efeito foi observado em camundongos ΔdblGATA, geneticamente deficientes em eosinófilos. Além disso, organoides derivados de fêmeas lactantes submetidas ao bloqueio de CCR3 apresentaram menor diferenciação em células caliciformes. Em conjunto, esses resultados mostram que os eosinófilos são necessários para a adaptação epitelial associada à lactação.

Diante desses resultados, os pesquisadores buscaram compreender como os eosinófilos poderiam contribuir para essa adaptação. Ao realizarem uma análise de transcriptômica espacial, observaram que essas células não apresentavam proximidade física direta com células-tronco ou células caliciformes. Assim, os resultados apoiam sua participação no remodelamento intestinal, mas não demonstram que esse efeito dependa de contato direto entre essas populações, sendo possível que a interação entre eosinófilos e células-tronco ocorra de forma indireta, por meio das células estromais.

O efeito protetor da presença de eosinófilos e das alterações epiteliais associadas a eles foi avaliado em modelos de infecção por Yersinia pseudotuberculosis, Listeria monocytogenes e Salmonella Typhimurium, bactérias associadas a infecções alimentares. De forma interessante, as fêmeas lactantes apresentaram menor carga bacteriana nas fezes e menor disseminação bacteriana para o baço, além de maior sobrevivência no modelo com Salmonella durante a lactação. Embora a deposição basal de muco fosse semelhante à dos controles, as lactantes apresentaram uma resposta de produção de muco mais intensa após infecção por Yersinia. O bloqueio de CCR3 comprometeu a proteção contra Yersinia e Salmonella, reforçando a importância dos eosinófilos nesse processo.

A proteção contra Yersinia não foi detectada nas gestantes nem nas fêmeas separadas dos filhotes no primeiro dia após o parto. Portanto, embora algumas alterações intestinais comecem na gestação, a defesa ampliada contra essa bactéria se estabelece durante a lactação ativa. Parte das mudanças persistiu por 12 semanas após o desmame, incluindo o aumento do comprimento intestinal e do número de eosinófilos e de células caliciformes. Da mesma forma, a proteção residual contra Salmonella também foi mantida, porém de forma mais limitada, deixando de ser observada quando os animais receberam uma carga bacteriana maior. Assim, os resultados mostram que a lactação promove uma adaptação intestinal associada aos eosinófilos que favorece a defesa contra infecções e pode deixar efeitos persistentes após o desmame.

Em conjunto, o estudo mostra que a reprodução pode fortalecer as defesas locais, mesmo em um contexto de modulação da imunidade materna. Mais do que atuar em alergias e infecções parasitárias, este trabalho mostrou que os eosinófilos participam de uma adaptação fisiológica que remodela o intestino e favorece a proteção da mãe. Esses achados destacam a importância dos eosinófilos para a adaptação imune materna durante a reprodução, contribuindo para conciliar as demandas fisiológicas desse período com a manutenção da defesa contra patógenos.

Fig. 1: Durante a lactação, os eosinófilos se acumulam no intestino delgado materno e favorecem a diferenciação de células-tronco em células caliciformes, contribuindo para a produção de muco, para a manutenção da função de barreira intestinal e para uma maior proteção contra infecções intestinais.²

Referências

1. Huang C, Sun A, Reyes J, et al. Eosinophils drive intestinal remodelling and innate defence in reproduction. Nature. 2026;654:209-218. doi:10.1038/s41586-026-10531-6.
2. Ramírez Lapeña I, Ganal-Vonarburg S. The lasting legacy of motherhood in the gut. Immunity, 59, 1791-1793.