Autores: Damila K. C. de Melo e Jonatan Carvalho

Editor: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP

Publicado na Nature Immunology em agosto de 2026, o estudo “Pregnancy-induced tissue-resident memory-like T cells contribute to tumor control in breast cancer” [1] identifica um mecanismo de proteção contra o câncer de mama: durante a gestação, formam-se nas glândulas mamárias células T semelhantes às células T de memória residentes (T_RM-símiles), contribuindo para uma resposta imunológica duradoura e para o controle do crescimento tumoral.

Diferentes estudos clínicos mostram que mulheres que tiveram uma gestação a termo apresentam menor risco de desenvolver câncer de mama, embora os mecanismos responsáveis por essa proteção ainda não sejam totalmente compreendidos [2]. Na gestação, a glândula mamária passa por intenso remodelamento, acompanhado de alterações nas populações de células do sistema imunitário. Entre elas, destacam-se as células T de memória residentes nos tecidos (T_RM), que participam da vigilância antitumoral e cuja presença no microambiente tumoral do câncer de mama está associada a um melhor prognóstico [3].

Neste contexto, Hussain et al. investigaram se a gestação promove o estabelecimento de células T CD8⁺ semelhantes às células T_RM (T_RM-símiles) na glândula mamária e se essas células contribuem para a proteção contra o câncer de mama [1].

O remodelamento mamário cria, inicialmente, um ambiente inflamatório e pró-tumorigênico, que precede a consolidação da proteção imunológica de longo prazo [4]. Diante desse cenário bifásico, os mecanismos subjacentes à imunovigilância tecidual tardia permaneceram pouco conhecidos, embora as células T_RM já fossem associadas a bom prognóstico tumoral [5].

Para entender como a gestação instala essa proteção de forma preventiva, os autores compararam fêmeas de camundongo nulíparas (virgens) e com histórico de paridade, desafiadas com a linhagem tumoral EO771. Os resultados demonstraram que a expansão de células T CD8⁺ com perfil T_RM (CD69⁺ CD103⁺) na glândula começa no meio da gestação e se mantém estável após o desmame. Experimentos com camundongos transgênicos indicaram que esse acúmulo exige o engajamento do TCR com autoantígenos locais, sugerindo que o microambiente mamário influencia o perfil fenotípico das células. Em seres humanos, biópsias de tecido mamário normal de mulheres com histórico de paridade mostraram maior frequência de células T_RM infiltradas no epitélio, o que aponta para um mecanismo de memória imunológica residente de longo prazo.

Esse processo de residência depende da alveologênese. Em camundongos deficientes no fator de transcrição EHF (Ehf^-/-), verificou-se que o epitélio alveolar em maturação é a fonte de duas citocinas essenciais: o TGF-β, que induz a expressão de moléculas de ancoragem tecidual (CD103 e CD49a), e a IL-15, que sustenta a sobrevivência dessas células no tecido a longo prazo.

Para explorar a heterogeneidade desse nicho residente, análises de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) identificaram uma subpopulação de células CD8αα⁺ induzida pela gravidez. Diferentemente das células CD8αβ⁺ convencionais, o subtipo αα⁺ apresenta características similares às das células linfoides inatas (NK1.1⁺ e Helios⁺), alto potencial citotóxico basal (elevada transcrição de Gzmb) e ausência do receptor inibitório PD-1.

A dinâmica dessas células in vivo foi acompanhada por fate-mapping baseado no gene do fator de transcrição Hobit (Zfp683), um regulador chave no programa transcricional de residência tecidual em linfócitos [6]. Sob desafio tumoral, as células T_RM formadas durante a gravidez abandonam seu estado de quiescência e adquirem um potente fenótipo efetor (CD44⁺ CX3CR1⁺), produzindo grandes quantidades de IFN-γ e TNF no microambiente tumoral. Isso sugere que as células T_RM-símiles locais estabelecem o controle do tumor.

Em conclusão, a gravidez confere uma "proteção antecipatória": ela instala na mama uma primeira linha de defesa local e especializada, que pode contribuir para evitar que o órgão se torne um microambiente imunologicamente "frio" diante de futuras malignidades. A reprodução farmacológica desse mecanismo representa uma perspectiva promissora para a imunoprevenção em mulheres nulíparas ou portadoras de elevado risco oncogênico.

Figura 1. Esquema do mecanismo de proteção imunológica induzida pela gestação contra o câncer de mama. Durante a gravidez, o reconhecimento de autoantígenos locais (self-peptides) impulsiona a remodelação da glândula mamária (alveologênese). Esse processo leva o epitélio mamário a secretar citocinas fundamentais, como TGF-β e IL-15, que orquestram a expansão e a ancoragem epitelial (CD103 e CD49a) das células T de memória residentes (T_RM). O nicho residente é heterogêneo e inclui uma subpopulação altamente citotóxica, de perfil semelhante ao das células linfoides inatas — as células CD8αα⁺. Diante do desafio com células neoplásicas, essas sentinelas residentes perdem a assinatura de quiescência, adquirem um potente fenótipo efetor e secretam grande quantidade de moléculas efetoras, como granzima B e IFN-γ, promovendo a eliminação e o controle direto do tumor local.

Referências

1. HUSSAIN, T. et al. Pregnancy-induced tissue-resident memory-like T cells contribute to tumor control in breast cancer. Nature Immunology, v. 27, n. 8, p. 1737-1748, 2026. DOI: 10.1038/s41590-026-02579-3.
2. ELLINGJORD-DALE, M. et al. Parity, hormones and breast cancer subtypes: results from a large nested case-control study in a national screening program. Breast Cancer Research, v. 19, n. 1, art. 10, 2017. DOI: 10.1186/s13058-016-0798-x.
3. VIRASSAMY, B. et al. Parity and lactation induce T-cell-mediated breast cancer protection. Nature, v. 649, p. 449-459, 2026. DOI: 10.1038/s41586-025-09713-5.
4. BRITT, K. L.; CUZICK, J.; PHILLIPS, K.-A. Key steps for effective breast cancer prevention. Nature Reviews Cancer, v. 20, n. 8, p. 417-436, 2020. DOI: 10.1038/s41568-020-0266-x.
5. SAVAS, P. et al. Single-cell profiling of breast cancer T cells reveals a tissue-resident memory subset associated with improved prognosis. Nature Medicine, v. 24, n. 7, p. 986-993, 2018. DOI: 10.1038/s41591-018-0078-7.
6. MACKAY, L. K. et al. Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes. Science, v. 352, n. 6284, p. 459-463, 2016. DOI: 10.1126/science.aad2035.