Autores: Francielle Ferreira e Nícolas Martins Honorato da Silva

Editor: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo

Seminário apresentado na disciplina Tópicos Avançados de Imunologia do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada da FMRP-USP

Um estudo em camundongos, publicado na revista Cell em outubro de 2026, mostra que macrófagos residentes teciduais, localizados na borda do tumor pancreático, transferem a selenoproteína P (Selenop), proteína transportadora de selênio, para células tumorais de perfil mesenquimal. Com mais selênio disponível, essas células evitam a ferroptose, uma forma de morte celular, o que favorece a progressão do câncer [1].

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é responsável por cerca de 90% dos casos de câncer pancreático e apresenta baixas taxas de sobrevida em cinco anos, que variam de 3% a 15% [1,2]. Uma das características desse tumor é seu microambiente complexo, formado por um estroma denso e diversas células imunológicas que contribuem para sua progressão e resistência aos tratamentos. Entre essas células estão os macrófagos associados ao tumor, cuja origem não é a mesma para todos. Alguns derivam de monócitos recrutados da circulação sanguínea, enquanto outros são macrófagos residentes teciduais (RTMs), que já estavam no órgão antes de o tumor surgir [3,4]. Embora essa diversidade de origens seja conhecida, compreender as funções específicas de cada população ainda representa um desafio.

Para investigar essa questão, Guo e colaboradores usaram camundongos geneticamente modificados em que os RTMs passavam a expressar, após o tratamento com tamoxifeno, uma proteína fluorescente e o receptor para toxina diftérica (DTR). Isso permitiu seguir essas células e eliminá-las com a toxina. Como a marcação foi feita antes da implantação do tumor, os RTMs puderam ser distinguidos dos macrófagos recrutados e acompanhados durante o crescimento tumoral. Combinando essa estratégia com análises de expressão gênica e transcriptômica espacial, os autores observaram que os macrófagos derivados de monócitos ocupavam predominantemente regiões internas do tumor, enquanto os RTMs se concentravam na periferia da lesão.

Essa distribuição levantou uma pergunta: qual seria a função dos RTMs na borda tumoral? Quando os RTMs foram eliminados antes da implantação das células cancerosas, os animais apresentaram menor crescimento tumoral e maior sobrevida, além de menos características de transição epitélio-mesenquimal (EMT), processo em que as células tumorais ganham propriedades de invasão e de disseminação para outros tecidos. Entretanto, a eliminação realizada dez dias após a implantação não produziu os mesmos efeitos. Esses resultados sugerem que tais células exercem papel particularmente importante nas fases iniciais do estabelecimento tumoral, o que se alinha a observações em outros tipos de câncer [5].

Mas como os RTMs favoreciam a sobrevivência dessas células invasivas? A resposta estava no selênio. Os pesquisadores descobriram que os RTMs produziam Selenop, uma proteína responsável pelo transporte extracelular desse micronutriente [6]. O selênio é necessário para a produção da glutationa peroxidase 4 (GPX4), enzima que impede o acúmulo de lipídios oxidados nas membranas das células. Quando esse acúmulo foge do controle, ele pode desencadear a ferroptose, uma forma de morte celular dependente de ferro. Células tumorais de perfil mesenquimal são mais vulneráveis à ferroptose e dependem do selênio, via GPX4, para sobreviver.

Utilizando o isótopo ⁷⁴Se como traçador, os autores demonstraram que o selênio fornecido pelos macrófagos chegava às células tumorais por um mecanismo dependente de Selenop e de seu receptor LRP8. Quando o gene Selenop foi deletado nos RTMs ou o gene Lrp8 foi inativado nas células tumorais, a EMT e a progressão do tumor diminuíram. Além disso, a deficiência de Selenop aumentou a peroxidação lipídica nas células cancerosas. Já o uso de um inibidor de ferroptose reverteu o efeito da eliminação dos RTMs, indicando que essa via de morte celular participa da proteção.

E em humanos? Ao analisar amostras de pacientes com PDAC, os pesquisadores identificaram macrófagos que apresentam alta expressão dos genes FOLR2 (receptor β de folato) e SELENOP (FOLR2⁺SELENEP⁺), concentrados na borda tumoral, próximos de células cancerosas com elevada assinatura de EMT. A organização foi semelhante à observada nos camundongos, mas ainda são necessários estudos funcionais para confirmar a relevância clínica.

O trabalho sugere que os RTMs, além de sua função imunológica, podem fornecer ao tumor um nutriente essencial à sobrevivência. Essa descoberta aponta uma possível estratégia terapêutica: interromper o suporte metabólico oferecido pelo microambiente para tornar células tumorais invasivas mais vulneráveis à ferroptose. Assim, combater o câncer pode envolver não apenas atacar diretamente as células tumorais, mas também interromper as relações que as mantêm vivas.

Figura 1. Representação esquemática do mecanismo de proteção das células tumorais contra a ferroptose mediado por macrófagos residentes. No adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), macrófagos residentes (RTMs) localizados na borda tumoral fornecem selenoproteína P (Selenop) às células cancerosas, que a captam por meio do receptor LRP8. O fornecimento de selênio contribui para a proteção contra a peroxidação lipídica e a ferroptose, favorecendo a sobrevivência de células tumorais com características de transição epitélio-mesenquimal (EMT) e potencial invasivo. Fonte: Guo et al., 2026 [1].

Referências

• Guo W, Li Z, Chen Q, et al. Resident tissue macrophages transfer selenium transporter protein to protect pancreatic cancer from ferroptosis. Cell. 2026;189:6721–6737. doi:10.1016/j.cell.2026.09.001
• Pereira SP, Oldfield L, Ney A, Hart PA, Keane MG, Pandol SJ, Li D, Greenhalf W, Jeon CY, Koay EJ, Almario CV, Halloran C, Lennon AM, Costello E. Early detection of pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul;5(7):698-710. doi:1016/S2468-1253(19)30416-9
• Zhu Y, Herndon JM, Sojka DK, et al. Tissue-resident macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma originate from embryonic hematopoiesis and promote tumor progression. Immunity. 2017;47:323–338. doi:10.1016/j.immuni.2017.07.014
• Baer JM, Zuo C, Kang L-I, et al. Fibrosis induced by resident macrophages has divergent roles in pancreas inflammatory injury and PDAC. Nat Immunol. 2023;24:1443-1457. doi:1038/s41590-023-01579-x
• Casanova-Acebes M, Dalla E, Leader AM, et al. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells. Nature. 2021;595:578–584. doi:10.1038/s41586-021-03651-8
• Schomburg L. Selenoprotein P — selenium transport protein, enzyme and biomarker of selenium status. Free Radical Biology and Medicine. 2022;191:150–163. doi:1016/j.freeradbiomed.2022.08.022