“Entre as muitas questões pendentes sobre o COVID-19, está como o mesmo vírus, o SARS-CoV-2, pode matar alguns pacientes e deixar outros inconscientes de que foram expostos. Evidências clínicas combinadas com dicas de pesquisas de laboratório indicam que, para pelo menos alguns pacientes com casos graves, o principal perigo vem de uma resposta imune descontrolada que causa danos irreparáveis aos tecidos, dizem os pesquisadores. Compreender os mecanismos por trás dessa resposta pode ser a chave para encontrar um tratamento para esses pacientes. ”

Shawna Williams

Apr 21, 2020 The Scientis Magazine

As diferenças individuais na Covid-19

Nelson Vaz

A imunologia tem pouco a dizer sobre diferenças individuais na suscetibilidade a doenças infecciosas e esta limitação não se restringe à covid-19. Na grande maioria dos casos, a infecção pelo novo coronavírus resulta em portadores “sãos” ou assintomáticos. Na realidade, esta dificuldade tem raízes em uma opção adotada no pensamento médico no quarto final do século dezenove: a adoção da teoria dos germes de Pasteur (1878) que propunha uma etiologia específica para as doenças infecciosas. Um forte opositor de Pasteur foi Claude Bernard, o poderoso fisiologista francês, um dos criadores da medicina experimental. Pasteur esperou que Bernard morresse, em 1878, para publicar sua teoria. Bernard defendia a ideia da invariância do “meio interno” do organismo. Se as propriedades do “meio interno” fossem conservadas, o contágio com o germe não levaria ao adoecer, portanto, a “causa” das doenças infecciosas não seria simplesmente o encontro com um agente infeccioso. Na Alemanha, Pettenkofer que ingeriu culturas do vibrião extraído de casos mortais do cólera, e não adoeceu, pretendia demonstrar apoio às ideias de Bernard. A própria imunologia atual tem muito pouco a dizer sobre a origem das diferenças individuais na suscetibilidade a doenças infecciosas e não consegue explicar porque, na grande maioria dos casos, a infecção pelo novo coronavírus resulta em portadores “sãos” ou assintomáticos.

Evidentemente, explicar que uma doença resulta da colisão com um agente destruidor dos tecidos é mais simples e direto que entender a “harmonia” do meio interno, ou seja a fisiologia do organismo. E a imunologia, por assim dizer, não tem uma “fisiologia”, não se preocupou até a data em descrever uma atividade imunológica espontânea, que é perturbada nas doenças infecciosas — ou alérgicas, ou autoimunes, ou em defeitos congênitos— e requer compensações para manter sua “harmonia”,  retornar ao status quo ante. Isto é curiosamente paradoxal porque é “sabido” — desde o trabalho de Jerne, em 1955 — que: “o antígeno não participa da formação dos anticorpos”, como consta de seu “testamento”, escrito em 1954 no qual ele resumiu em uma página a teoria que publicaria um ano depois (Soderqvist, 2003/170).

Os anticorpos precedem o contato com antígenos. Em sua tese de doutorado, escrita aos 40 anos de idade, Jerne descreveu a produção espontânea de uma diversidade quase inacreditável de globulinas, que ele chamou de “anticorpos naturais”. Qualquer “antígeno” penetrando o corpo reage com centenas destas globulinas, cuja produção é então ampliada. Esta teoria aproximou a imunologia da teoria evolutiva de Darwin e Jerne a denominou “teoria da seleção natural da produção de anticorpos” (Jerne, 1955). Mas seu texto enfatizou o caráter espontâneo do processo original de produção dos “anticorpos naturais”, não o descreveu como um aspecto da construção e manutenção do organismo vertebrado, que poderia muito bem ser conhecido como um aspecto do “meio interno”de Claude Bernard.

O interesse médico estava então e continua agora focalizado em “respostas” imunes específicas”, como se o corpo pudesse fabricar sob medida, ad hoc, anticorpos como reagentes bioquímicos específicos.  A geração da diversidade dos anticorpos passou para um segundo plano; no primeiro plano são estudadas as respostas imunes e seus defeitos. As doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes resultariam, respectivamente de insuficiências e/ou excessos e/ou desvios de respostas imunes específicas.

Este é o problema encontrado agora na pandemia da covid-19 na qual alguns doentes são muito mais suscetíveis que outros; estas diferenças parecem envolver mais do que a idade, a diabete e outras co-morbidades; alguns pacientes jovens e sadios são rapidamente devastados pela doença.

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Há trinta anos ou mais, proponho que expansões oligoclonais de linfócitos, ou seja, estados onde se desenvolve uma redução significativa da diversidade clonal que usualmente caracteriza a atividade imunológica. Esta restrição da diversidade pode estar envolvida na patogênese de doenças infecciosas, alérgicas e autoimunes, além de alguns defeitos congênitos. Os argumentos que me levaram a esta ideia são longos e entrelaçados e requerem outros locais para serem discutidos adequadamente. Aqui, quero apenas citar que esta ideia inclui uma explicação do mecanismo de ação das vacinas anti-infecciosas, uma explicação diferente da ideia tradicional de que a imuno-proteção depende da “memória” imunológica, ou seja, da capacidade produzir respostas imunes mais rápidas e intensas — a reatividade de “tipo secundário”.

Se a proteção (a imunidade) anti-infecciosa dependesse da “memória” imunológica, já disporíamos de vacinas contra todas as doenças infecciosas, inclusive uma vacina que nos defendesse do novo coronavírus. É relativamente fácil, com o uso de materiais “adjuvantes”, promover a formação de anticorpos e da reatividade de “tipo secundário” para antígenos de agentes infecciosos. Mas este aumento da reatividade raras vezes se acompanha de um aumento paralelo da imuno-proteção.

Sabe-se também que a transferência passiva de anticorpos (soroterapia) tem uma efetividade limitada a doenças, como a difteria e o tétano, que são causadas por exotoxinas, ou por infecções virais que envolvem uma fase de viremia. Nestas situações, os anticorpos podem exercer uma ação “neutralizante”, ao impedir que toxinas ou vírus atinjam as células onde produzem suas lesões. Na grande maioria das doenças, porém, a situação é mais complicada. Décadas de pesquisas sofisticadas não conseguiram desenvolver vacinas para a tuberculose, a malária e o HIV.

Em meu modo de ver, Claude Bernard estava certo. Se a rede de conexões entre componentes do sistema imune e o organismo mantiver sua “harmonia”, o organismo não adoece. Sabemos hoje que esta “harmonia” depende ou envolve uma diversidade quase inacreditável de imunoglobulinas e receptores linfocitários que se entrelaçam; e sabemos também que em múltiplas doenças infecciosas, alérgicas, autoimunes, assim como em defeitos congênitos, registra-se uma diminuição significativa da diversidade clonal.

Quando uma população é atingida por um agente infeccioso patogênico a heterogeneidade dos sintomas (da suscetibilidade à patogênese) pode estar relacionada à diversidade clonal que é ativada direta ou indiretamente pelo agente infeccioso, e a gravidade pode estar relacionada ao grau de redução da diversidade clonal. Se este for o caso, a efetividade das vacinas anti-infecciosas pode estar relacionada não à “memória” imunológica, ou seja, da capacidade produzir respostas imunes mais rápidas e intensas — a reatividade de “tipo secundário”, mas sim a interferência da diversidade clonal ativada pelo agente infeccioso. Ou seja, os indivíduos que adoeceriam gravemente se não vacinados, são aqueles que desenvolveriam expansões oligoclonais (por um deficit de diversidade clonal) no encontro com o agente infeccioso em condições naturais. A vacinação pode modificar esta situação aumentando a diversidade clonal, e assim, a plasticidade dos mecanismos imunológicos do indivíduo.

Um segundo reparo diz respeito ao que passou a se conhecer como “tolerância à doenças” -(disease tolerance) que é uma abordagem a mecanismos, frequentemente encontrado em plantas, que visam a continuidade do viver a despeito da presença do agentes infecioso; um “viver e deixar viver” diferente de mecanismos de imunidade que são voltados para a destruição do agente invasor. Novamente, este é um aspecto que tem relações remotas com a proposta do “meio interno” de Claude Bernard.

Enfim, a ideia de uma etiologia específica colide com um conhecimento medico milenar que trás as sementes de preocupações com a fisiologia do organismo, seus processos de construção e manutenção que não podem explicar adequadamente episódios acidentais do encontro com agentes infecciosos que, além de tudo, têm origem em desenvolvimentos culturais que afetam não apenas o viver humano mas o de múltiplas formas de vida.  Problemas específicos como o encontrado agora na pandemia pela covid-19 têm origens mais profundas e não serão eventos únicos e, portanto, requerem atenção a problemas sistêmicos que não foram ainda abordados adequadamente. Concordo com a proposta de Denis Noble (2008) de que Claude Bernard foi “o primeiro biólogo sistêmico” da história.

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Noble, D. (2008). Claude Bernard, the first systems biologist, and the future of physiology. Exp Physiol, 93(1), 16-26. doi:DOI: 10.1113/expphysiol.2007.038695